Vaccinatie met minor histocompatibiliteit antigeen beladen donor dendritische cel vaccins ter versterking van het graft-versus-tumor effect na allogene stamceltransplantatie (een fase 1 studie)

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een potente behandeling en soms de
enige genezende therapie voor aggresieve hematologische maligniteiten. Het
therapeutisch effect wordt toegerekend aan het graft-versus-tumor effect,
waarbij donor CD8+ T-cellen worden geactiveerd door polymorfe,
patient-specifieke minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA) die
gepresenteerd worden door dendritische cellen (DCs). Als gevolg hiervan, zullen
deze alloreactieve donor T-cellen zich klonaal vermeerderen, ontwikkelen in
cytotoxische effector T-cellen en MiHA-positieve tumorcellen doden. Maar in een
aanmerkelijk aantal patienten is er sprake van persisterende en terugval van de
maligne ziekte, wat een duidelijke aanduiding is dat de graft-versus-tumor
immuniteit onvoldoende is. Dit wordt verder ondersteunt door onze waarneming
dat niet alle patienten een productieve CD8+ T-cel respons ontwikkelen na
allo-SCT, ondanks dat de patient en donor incompatibel zijn voor bepaalde MiHA.
Een veelbelovende strategie om graft-versus-tumor immuun responsen te induceren
of te boosten is profylactische of therapeutische vaccinatie met ex vivo
gekweekte donor DCs beladen met MiHA die exclusief tot expressie komen op
hematopoietische cellen van de patient, inclusief de tumorcellen. In
tegenstelling tot profylactische donor lymfocyten infusie (DLI) met polyclonale
donor T-cellen, geeft de MiHA-DC vaccinatie aanpak minder kans op het induceren
van graft-versus-host ziekte en heeft de potentie om meer efficiente en
specifieke graft-versus-tumor immuniteit te geven.

Het hoofddoel van deze studie is het bestuderen van de veiligheid, toxiciteit
en het vermogen om tumorspecifieke T-cel reacties te induceren van vaccinaties
met donor DCs geelectroporeerd met mRNA coderend voor
hematopoietisch-specifieke MiHA in patienten na allogene SCT met een
transplantaat van een HLA-identieke, MiHA-incompatibele donor. Het secundaire
doel is te het bestuderen van het klinische effect van de DC vaccinaties in
geval van detecteerbare minimale restziekte en/of gemengd chimerisme.

De studie is opgezet als een fase I/II studie in een cohort van totaal 10
allo-SCT patienten. Het onderzoekscohort betreft MiHA-incompatibele allo-SCT
patienten die geen acute GVHD * graad 2 of extensive chronische GVHD
ontwikkelen na het stoppen van immuunsuppressie met cyclosporine A, en die geen
of beperkte MiHA-specifieke T-cel respons hebben ontwikkeld na allo-SCT
(gedefinieerd als *1.0% van totaal aantal CD8+ T-cellen). Deze patienten zullen
profylactisch worden gevaccineerd met MiHA-beladen donor DC vaccins.

MiHA mRNA getransfecteerde DC vaccins (2.5x10^5/kg lichaamsgewicht) zullen via infusie aan patienten worden toegediend, maximaal 3 keer met telkens 2 weken ertussen.

Deelnemende patienten zullen eerst wekelijks en daarna twee-wekelijks de
polikliniek bezoeken voor standaard lichamelijk onderzoek en bloedafnames na de
eerste DC vaccinatie gedurende respectievelijk 4 en 8 weken na vaccinatie
(totaal 12 weken). Om te onderzoeken of de behandeling effect heeft zullen er
op verschillende momenten bloed monsters worden afgenomen uit de arm van de
patients (screening, vlak voor toediening eerste DC vaccin, en op dag 7, 14,
21, 28, 42, 63 and 84 gedurende de volgende vaccinaties en daarna). Het totale
bloedvolume dat maximaal zal worden afgenomen voor de studie is 282 ml in drie
maanden. Daarnaast zullen 2 extra beenmergaspiraties voor deze studie worden
gedaan (op dag 42 and 84 na de eerste DC vaccinatie). Wanneer de DC-vaccinaties
sterke specifieke T-cel reacties induceren dan is er mogelijk een kans op
optreden van GVHD en een anaphylactische reactie. Echter de te gebruiken MiHA
HA-1, LRH-1 en ARHGDIB komen alleen tot expressie op hematopoietische cellen
van de patient, waardoor we geen ernstige acute GVHD verwachten. Bovendien kan
een CD8+ T-cel respons tegen deze hematopoietisch-specifieke MiHA natuurlijk
optreden na allo-SCT, en in deze patienten is niet eerder een systemische
anaphylactische reactie waargenomen. In een eerdere DC vaccinatie studie met
autologe, ontvanger DCs die expressie hebben van endogene MiHA, was de
toxiciteit beperkt tot milde koorts en rillingen, maar geen van de patienten
ontwikkelde GVHD (Levenga et al. BBMT 2010). Tenslotte, wanneer MiHA-DC
vaccinatie leidt tot een productieve immuun respons met een toenemend donor
chimerisme en/of afnemende residuale ziekte, dan is misschien behandeling met
DLI niet meer nodig en daarmee een verlaging van de kans op acute GVHD.
Bovendien, inductie van MiHA-specifieke CD8+ T-cel reacties door DC vaccins kan
zorgen voor lagere kans op terugkomen van de ziekte.