Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van baricitinib (LY3009104) bij patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis die onvoldoende reageerden op tumornecrosefactorremmers

De behandeling van RA is in de laatste jaren aanmerkelijk verbeterd. Naast de
vermindering van tekenen en symptomen worden een verbetering van het
lichamelijk functioneren, remming van de structurele schade, betere
patiëntresultaten en klinische remissie nu gezien als haalbare doelen. Het
huidige aanbevolen primaire doel voor de behandeling van RA moet derhalve een
toestand van klinische remissie zijn (Smolen et al. 2010; Felson et al. 2011).
Ondanks de verscheidenheid aan goedgekeurde middelen voor RA is volledige of
blijvende remissie van de ziekte ongewoon. Conventionele ziektemodificerende
antireumatica (cDMARD's) zijn met enig succes gebruikt.
Naast DMARD's kunnen biologische middelen die kritische ontstekingsmediatoren,
T-cellen of B-cellen blokkeren of antagoneren, de pijn en de zwelling
verminderen en het gewricht beschermen tegen structurele schade. Het is
gebleken dat de werkzaamheid van deze biologische geneesmiddelen, vooral in
combinatie met MTX, een klinisch belangrijk effect heeft op de tekenen en
symptomen van RA (Fleischmann 2005). Progressie van de ziekte kan echter nog
steeds optreden bij patiënten die met cDMARD's en/of biologische behandelingen
kennelijk voldoende controle krijgen over hun tekenen en symptomen (Klareskog
et al. 2009; Rubbert-Roth en Finckh 2009).
Dientengevolge blijft er een aanzienlijke onbeantwoorde behoefte bestaan aan
effectievere en beter verdraagbare behandelingen van RA.

Baricitinib (LY3009104) is een orale Janus-kinase 1 (JAK1)/Janus-kinase 2
(JAK2) selectieve remmer die een mogelijk effectieve therapie is ter
behandeling van patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis
(RA). De grondgedachte achter het huidige onderzoek is het bevestigen van de
werkzaamheid en het verder definiëren van het veiligheidsprofiel van 4 mg
baricitinib en 2 mg baricitinib bij toediening eenmaal daags (q.d.) aan
patiënten met RA die onvoldoende reageerden op of intolerant zijn voor ten
minste 1 therapie met een biologische tumornecrosefactorremmer (TNF-remmer) en
die ook een achtergrondtherapie volgen met conventionele ziektemodificerende
antireumatica (cDMARD's) (met of zonder metotrexaat (MTX)). De gegevens over
veiligheid en verdraagzaamheid uit dit onderzoek zijn bedoeld om het huidige
inzicht te verbeteren in de relatie tussen de voordelen en risico's van
baricitinib bij patiënten met RA.

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen of baricitinib 4 mg q.d.
superieur is aan placebo bij de behandeling van patiënten met matige tot
ernstige actieve RA die, ondanks behandeling met cDMARD's, onvoldoende
reageerden op een TNF-remmer, zoals beoordeeld op basis van het aantal
patiënten dat in week 12 een verbetering van 20% behaalt volgens de criteria
van de American College of Rheumatology (ACR20).

Onderzoek JADW wordt een fase 3-, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind,
dubbeldummy-, placebogecontroleerd onderzoek van poliklinische patiënten
waarbij de werkzaamheid van 4 mg en 2 mg orale doses baricitinib q.d. versus
placebo wordt vergeleken op het gebied van tekenen en symptomen van RA.

In totaal worden er 525 patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd
naar 1 van de volgende 3 behandelarmen: baricitinib 4 mg q.d. (n=175),
baricitinib 2 mg q.d. (n=175) of placebo (n=175). Alle patiënten blijven hun
achtergrondtherapie met cDMARD's volgen. Patiënten met nierinsufficiëntie,
gedefinieerd als een geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR) van <60
ml/min/1,73 m2, krijgen een dosering van 2 mg baricitinib q.d. indien ze
ingedeeld zijn voor een actieve behandeling. Patiënten die niet zijn ingedeeld
voor de ontvangst van een actieve behandeling, krijgen een overeenkomende
placebo. Na het onderzoeksbezoek in week 24 mogen de daarvoor geschikte
patiënten doorgaan naar een apart vervolgonderzoek (onderzoek I4V-MC-JADY) of
verder gaan naar de vervolgperiode van dit onderzoek na de behandeling (deel B).

Onderzoek JADW bestaat uit 3 delen:
• Screening: een screeningsperiode van 3 tot 42 dagen voorafgaand aan bezoek 2
(week 0)
• Deel A: een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van week 0 tot en met
week 24
• Deel B: een vervolgperiode van dit onderzoek na behandeling.

Geplande behandelingsduur: 24 weken
Aanloopperiode: 3 tot 42 dagen
Behandelperiode: 24 weken
Vervolgperiode: 28 dagen

Baricitinib wordt oraal toegediend als een tablet van 4 mg of 2 mg q.d. Patiënten die niet zijn ingedeeld bij de behandeling met baricitinib zullen een overeenkomende placebotablet van 4 mg of 2 mg ontvangen. Patiënten blijven tijdens het verloop van het onderzoek hun achtergrondtherapie met cDMARD's volgen.

Er kunnen risico's of bijwerkingen verbonden zijn aan de geneesmiddelen of de
onderzoeksprocedures.

Op 28 maart 2012 hebben 766 volwassenen (188 gezonde vrijwilligers, 475
patiënten met reumatoïde artritis (RA), 67 proefpersonen met psoriasis (Ps) en
36 mensen met beschadigde nieren) van 18 tot 80 jaar, alsmede 2 kinderen met
een zeldzame ziekte, baricitinib ingenomen.
Baricitinib is een molecuul dat de effecten van eiwitten, Janus-kinasen
geheten, in het lichaam blokkeert. Het blokkeren van deze eiwitten kan invloed
hebben op het immuunsysteem. Een van die effecten kan een afname zijn van
inflammatoire ziekten en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA),
psoriasis (Ps) of diabetische nefropathie. Andere geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden, kunnen het risico op infectie en kanker verhogen.
Baricitinib kan deze risico's ook verhogen.

Een volledig overzicht van de risico's en ongemakken die gepaard gaan met de
onderzoeksgeneesmiddelen en de onderzoeksprocedures is te vinden in de
informatiebrochure voor patiënten.