Primaire doelstelling 1st part: analyseren van een reeks van 1951 genen op hun voorspellende waarde voor respons, gemeten als progressievrije overleving ratio (TTP1: TTP2), op mTOR inhibitie. Primaire doelstelling 2nd part: het bepalen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eerste stadium: respons zal gemeten worden middels RECIST criteria en een
"personalized response parameter": progression free survival ratio.
Mutatiesprofielen van tumorbiopten worden bepaald. Doel is het valideren en
identificeren van mutatieprofielen predictief voor goede of slechte respons op
mTOR inhibitie middels everolimus.
Tweede stadium: het meten van de effectiviteit van everolimus middels de
progression free survival ratio bij patienten met een mutatieprofiel predictief
voor goede respons op mTOR inhibitie middels everolimus.
Secundaire uitkomstmaten
- Progressievrije overleving: progressievrije overleving wordt gedefinieerd als
de tijd van registratie tot, of radiologische, of klinische progressie van de
ziekte of overlijden ongeacht de oorzaak.
- Gecontroleerde ziekte na 3 maanden: Gecontroleerde ziekte (DCR) (DC = CR of
PR of SD) zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 3 maanden na start everolimus.
- Toxiciteit: Toxiciteit zal worden beoordeeld volgens de Common Toxicity
Criteria (CTCAE) versie v4.03: 14 juni 2010 (appendix 4, hoofdstuk 17.4).
Tertiary endpoint:
- (Mediane) totale overleving: De (mediane) tijd vanaf start Everolimus tot de
tijd van overlijden of gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.
Achtergrond van het onderzoek
Het overall responspercentage van solide tumoren op everolimus therapie is
beperkt en biedt duidelijk ruimte voor verbetering. Nu worden patiënten met een
maligniteit die everolimus voorgeschreven krijgen blootgesteld aan hinderlijke
en (potentieel) schadelijke bijwerkingen van deze therapie, zonder dat
voorafgaande aan de behandeling duidelijk is of zij zullen responderen op en
voordeel hebben bij de behandeling. Moleculair genetisch onderzoek richt zich
onder andere op het vinden van biomarkers, die de respons op therapie (zoals
bijvoorbeeld everolimus) kunnen voorspellen. 'Next-generation DNA sequencing'
(NGS; het op grote schaal sequencen van DNA) is een veelbelovende technologie
voor dit doeleinde. Het 'Center for Personalized Cancer Treatment' (CPCT, een
samenwerking tussen de afdelingen Medische Oncologie van het Universitair
Medisch Centrum Utrecht, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek
ziekenhuis, Amsterdam en
het Erasmus Medisch Centrum - Daniël den Hoed kliniek, Rotterdam) stelt zich
ten doel om patiënten te selecteren voor geneesmiddelenonderzoek op basis van
de resultaten van NGS van hun individuele tumor. Aangezien er belangrijke
genetische verschillen bestaan tussen de primaire tumor en de metastasen, heeft
het de voorkeur DNA te verkrijgen van de metastasen.
Daartoe zullen we bij dit onderzoek een tumorbiopt verrichten bij de
geïncludeerde patiënten om informatie de verkrijgen
over de tumorgerelateerde genetische mutaties (mutatieprofiel). Het tumorbiopt
voor start van behandeling zal plaatsvinden in het kader van deelname aan het
centraal getoetste en goedgekeurde CPCT-02 biopsie protocol. Dit protocol is
separaat bijgeleverd. Patienten zullen starten met everolimus therapie.
Tumorrespons zal gecorrigeerd worden voor de natuurlijke groeisnelheid van de
tumor door middel van een nieuwe respons parameter: progression free survival
ratio (zie teven hoofdstuk 5.2 en 5.2.1 van het protocol). De individuele
benadering van kankerbehandeling vraagt om een individuele responsmeting om met
verhoogde sensitiviteit mutatieprofielen te kunnen correleren met effectiviteit
van therapie (Hoofdstuk 3 protocol). Bij progressieve ziekte volgens RECIST 1.1
criteria zal een tumor biopsie herhaald worden op dezelfde wijze als in het
CPCT-02 protocol. Aangezien patiënten gevraagd worden een invasieve ingreep te
ondergaan, is het belangrijk stil te staan bij de veiligheid van tumorbiopten.
Review van de literatuur heeft ons geleerd dat tumorbiopten in het algemeen
veilig zijn en er slechts beperkte complicaties kunnen optreden. Voor dit
onderzoek zullen we patiënten includeren met metastasen van solide tumoren
zonder reguliere behandelopties. Wij stellen ons ten doel door middel van dit
onderzoek een mutatieprofiel te bepalen dat voorspellend is voor respons op
everolimus therapie hetgeen zal resulteren in efficientere toediening van
everolimus in de oncologische populatie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling 1st part: analyseren van een reeks van 1951 genen op hun
voorspellende waarde voor respons, gemeten als progressievrije overleving ratio
(TTP1: TTP2), op mTOR inhibitie.
Primaire doelstelling 2nd part: het bepalen van de progressievrije overleving
ratio (TTP2:TTP1) van patiënten met solide tumoren die mutaties bevatten die
voorspellend zijn voor goede respons op mTOR inhibitie.
Secundaire doelstellingen:
het bepalen van progression free survival (PFS), het bepalen van disease
control rate (DCR) at 3 months, het bepalen van toxiciteit van Everolimus
behandeling.
Tertiaire doelstelling: het bepalen van (Median) overall survival.
Onderzoeksopzet
Tweedelige multicenter biomarker discovery studie .
Er zal een tumor biopt afgenomen worden (via de CPCT-02 studie) voor aanvang en
bij progressieve ziekte volgens RECIST criteria om een mutatieprofiel te
bepalen.
In deel 1 zullen alle patienten Everolimus 10 mg qd gebruiken tot progressieve
ziekte per RECIST 1.1 criteria.
In deel 2 zullen alleen patienten met een mutatieprofiel predictief voor goede
respons op mTOR inhibitie everolimus starten.
Respons zal naast RECIST gemeten worden door middel van een alternatieve
"personalized"responsmeting (hoofdstuk 5.2 protocol)
De studie is een Nederlandse multicenter studie en zal uitgevoerd gaan worden
in het:
- Universitair Medisch Centrum, Utrecht
- Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
- Erasmus Medisch Centrum - Daniël den Hoed kliniek, Rotterdam
Onderzoeksproduct en/of interventie
In beide stadia: everolimus 10 mg 1dd
Inschatting van belasting en risico
Belasting uitgedruk in tijd van studie gerelateerde procedures is gedetaileerd
beschreven in paragraaf J. CT-scans uitgevoerd voor start everolimus om TTP1 te
bepalen zijn extra vergeleken met standaard zorg. De frequentie van
8-wekelijkse CT-scans uitgevoerd na start van everolimus komt overeen met
standaard zorg. Risico's geassocieerd met CT-scans zijn onder andere contrast
allergie of contrast nefropathy. Nierfunctie zal regelmatig worden
gecontroleerd en aangezien bij alle patiënten zeer waarschijnlijk een of meer
CT-scans uitgevoerd zijn vóór aanvang van de studie kunnen beide risico's als
klein worden beschouwd. Deelname aan dit onderzoek en de daaraan verbonden
extra CT-gerelateerde straling vormt een risico op lange termijn. Dit additief
risico is te rechtvaardigen, aangezien alle geincludeerde patiënten een
reguliere-therapie resistente maligniteit hebben met een bijbehorende beperkte
levensverwachting.
Afname van histologische biopten vormt een kleine kans op pijn, bloeding,
infectie, een allergische reactie op de lokale verdoving (lidocaïne) of
weefselschade. Gebaseerd op literatuuronderzoek (protocol bijlage 6) is dit
risico klein. De mate van last voor geincludeerde patienten zal tevens
grotendeels afhangen van de patiënt-specifieke beleving hiervan.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Patienten moeten schriftelijke informed consent tekenen voorafgaand aan de uitvoering van studie-specifieke procedures of metingen, en moeten bereid zijn mee te werken aan de behandeling en follow-up.
- Deelname aan CPCT-02 studie
- Leeftijd >= 18 jaar
- Diagnose van progressieve maligne tumor naar oordeel van onderzoeker.
- WHO performance status van 0-2
- meetbare ziekte meetbaar middels volumetrische metingen.
- Geen reguliere systemische behandeling opties of de patiënt weigert reguliere behandeling met antineoplastische therapie.
- Een vrouw mag deelnemen aan deze studie als ze niet zwanger kan worden (dat wil zeggen, fysiologisch niet in staat om zwanger te worden, of met behulp van een adequate anticonceptie)
- Goed functionerende orgaansystemen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Eerdere behandeling met mTOR-remmers inhibitors/pi3k inhibitors/ AKT inhibitors
- Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als RR> 160/95 mmHg
- Ernstige niet-genezende wond(en), zweren of botbreuk.
- Operatie in de voorliggende 7 dagen (met inbegrip van kleine ingrepen)
- Bekende en/of symptomatische hersenmetastasen
- (vrouwen) zwangerschap of borstvoeding, reproductief potentieel zonder gebruik van effectieve anticonceptie methoden
- Ernstige medische aandoeningen die deelname aan de studie onmogelijk maken
- Het gebruik van andere onderzoeksmedicijnen in de de laatste 28 dagen voorafgaand aan de start van dit onderzoek
- Onmogelijkheid of weigering het gebruik van interacterende medicatie te staken of de dosering van interacterende geneesmiddelen aan te passen ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (de langste periode) voorafgaand aan de eerste dosis van studiemedicatie en voor de duur van de studie.
- Minder dan vier weken na de reguliere behandeling / palliatieve radiotherapie.
- Verlenging van Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTc)> 480 milliseconden (msecs).
- Ernstige onvoldoende gereguleerde medische aandoeningen zoals:
1. Instabiele angina pectoris, hartfalen klasse 3 of 4, myocardinfarct < 6 maanden voor inclusie, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
2. Onvoldoende gereguleerde diabetes met een nuchtere glucosewaarde >1,5 ULN
3. acute en chronische infecties of andere ziekten die niet onder controle zijn of waarvan deelname aan deze studie de controle negatief kan beinvloeden
4. Verminderde maag-darmfunnctie of maag-darm ziekte waardoor de absorptie van de studiemedicatie kan worden beinvloed
5. Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-002562-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01566279 |
| CCMO | NL37128.031.11 |