Een fase III, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter klinische trial voor het onderzoek van de veiligheid, de verdraagbaarheid, de werkzaamheid en de immunogeniciteit van V212 bij patiënten met autologe hematopoietische celtransplantatie (HCT)

De HZ-incidentie bij patiënten met functiestoornissen van het immuunsysteem,
zoals patiënten met HCT, is aanzienlijk hoger dan de HZ-incidentie bij de
bevolking in het algemeen. Ook is de kans op ernstige en levensbedreigende
complicaties door HZ groter bij deze patiënten. HZ komt vaak voor na autologe
HCT: bij meer dan 20% van de patiënten binnen 12 tot 24 maanden na
transplantatie. Binnen deze populatie veroorzaakt HZ een aanzienlijke
morbiditeit, inclusief pijn, postherpetische neuralgie (PHN), secundaire
bacteriële infectie, gedissemineerde VZV-infectie, ziekenhuisopname en
incidenteel overlijden. Merck Research Laboratories (MRL) heeft ZOSTAVAX*
ontwikkeld voor de preventie van HZ en HZ-complicaties, m.n. HZ-gerelateerde
pijn en PHN. ZOSTAVAX*, een levend verzwakt vaccin, is gecontra-indiceerd bij
patiënten met immuundysfunctie. De zeer kwetsbare groep van patiënten met
autologe HCT hoort daarom niet te worden gevaccineerd met ZOSTAVAX*.
POC (Proof-Of-Concept) voor gebruik bij HCT-patiënten van een VZV- vaccin dat
werd geïnactiveerd door hittebehandeling, werd aangetoond in twee klinische
trials die werden uitgevoerd door Arvin et al. Deze trials maakten gebruik van
geïnactiveerd Oka/Merck-varicellavaccin geleverd door Merck & Co., Inc. Deze
twee studies toonden een significante invloed van geïnactiveerd VZV-vaccin op
de ontwikkeling van HZ bij HCT-patiënten. Er werd een correlatie aangetoond
tussen de bescherming enerzijds en het herstel van de T-celimmuniteit tegen VZV
anderzijds. Een doseringsschema met 4 doses die werden toegediend bij
respectievelijk 30 dagen pre- en 30, 60 en 90 dagen post-HCT, resulteerde in
een significant kleinere kans op HZ.
Van recentere datum zijn twee, door de sponsor uitgevoerde, fase I-klinische
studies met V212. Protocol 002 was een gerandomiseerde, dubbelblinde,
multicenter studie om de veiligheid en de immunogeniciteit te onderzoeken van
een VZV-vaccin, geïnactiveerd door hittebehandeling, bij 4 verschillende
groepen met immuundysfunctie waaronder patiënten met autologe HCT. Bij de
studie waren 341 patiënten betrokken van 18 jaar of ouder, die werden
gerandomiseerd voor ofwel het 4 dosesregime met geïnactiveerd VZV-vaccin dan
wel voor een placeboregime. 40 van de 50 patiënten in de autologe HCT-groep
kregen V212 toegediend en 10 patiënten een placebo. Het doel van deze studie
was om aanvullende aanwijzingen te verkrijgen voor de veiligheid en de
immunogeniciteit van V212 bij een bredere patiëntengroep met immuundysfunctie.
Problemen met de veiligheid deden zich niet voor in de verschillende
patiëntengroepen. De studie leidde tot positieve immunogeniciteitresultaten in
onder andere de autologe HCT-groep. Over het geheel genomen leidde deze studie
tot positieve resultaten wat betreft de veiligheid en de immunogeniciteit bij
een 4 dosesregime van het geïnactiveerde vaccin bij autologe HCT-patiënten.
Protocol 004 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie om de
veiligheid, de verdraagbaarheid en de immunogeniciteit te onderzoeken van een
gammabestraald VZV-vaccin bij gezonde volwassenen van 50 t/m 59 jaar. De
resultaten van de studie toonden immunogeniciteit en een acceptabel
veiligheidsprofiel van een VZV-vaccin geïnactiveerd door gammabestraling en een
VZV-vaccin geïnactiveerd door hittebehandeling, bij toediening aan gezonde
personen.
HZ-preventie is in medische zin belangrijk voor deze populatie omdat ernstige
immunologische stoornissen het gebruik van levend verzwakt zostervaccin
uitsluiten. De onderhavige studie zal verder bouwen op de ervaringen uit
eerdere studies en zal de veiligheid en de werkzaamheid van het geïnactiveerde
VZV-vaccin bevestigen in een grotere patiëntenpopulatie met autologe HCT. In
deze studie zal gebruik worden gemaakt van een 4 dosesregime, omdat de
beschikbare resultaten suggereren dat het toevoegen van een pre-HCT-dosis aan 3
post-HCT-doses positief uitwerkt, vergeleken met een regime van alleen 3
post-HCT-doses. Het 4 dosesregime met doses toegediend ongeveer 30 dagen pre-
en ongeveer 30, 60 en 90 dagen post-HCT resulteerde in een significant kleinere
kans op HZ. De toevoeging van een vierde pre-HCT-dosis leidde tot een verlaging
van de HZ-incidentie met ongeveer 60%, vergeleken met een placebo.
Bij inactivatie van het vaccin door hittebehandeling wordt gestreefd naar een
afname van het aantal infectieuze VZV-partikels tot <10 PFU's (Plaque-Forming
Units) per dosis. POC-studies van door hittebehandeling geïnactiveerd vaccin
bij HCT/BMT-patiënten (BMT: Bone Marrow Transplant) toonden aan dat dit
restinfectiviteitsniveau niet noodzakelijk is voor de werkzaamheid van het
vaccin, en de resultaten van P004 wezen uit dat de immunogeniciteit niet minder
wordt door gammabestraling tot 25 kGy. Deze studie en toekomstige studies van
V212 zullen daarom gebruik maken van een vaccin dat is geïnactiveerd met
gammastraling.

Het primaire doel van de studie is het onderzoeken van de veiligheid en de
werkzaamheid van geïnactiveerd VZV-vaccin voor de preventie van HZ en
HZ-gerelateerde complicaties bij volwassen ontvangers van autologe
hematopoietische celtransplantaten (HCT's).

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde (met interne blinderingsprocedures),
placebogecontroleerde, multicenter studie voor onderzoek van de veiligheid,
verdraagbaarheid, werkzaamheid en immunogeniciteit van geïnactiveerd VZV-vaccin
ter preventie van HZ bij autologe HCT-patiënten. Ongeveer 1204 patiënten van 18
jaar of ouder zullen aan deze studie deelnemen. Zij zullen worden
gerandomiseerd en zullen het geïnactiveerde VZV uit een van de drie
constitentiesoorten (~552 patiënten), het geïnactiveerde vaccin met een hoog
antigeengehalte (~100 patiënten), of placebo ontvangen (~552 patiënten),
toegediend in een 4-dosis regime.
Dit zal een event-driven (gebeurtenisgestuurde) studie zijn, gebaseerd op het
optreden van bevestigde HZ-gevallen. De deelname van patiënten aan de studie
zal voortduren totdat het streefaantal is bereikt van ongeveer 252 bevestigde
HZ-gevallen onder patiënten die het geïnactiveerde vaccin of de placebo
ontvangen. Een bevestigd HZ-geval wordt primair gedefinieerd op basis van de
detectie van VZV-DNA in een huidlaesiemonster middels PCR (Polymerase Chain
Reaction). Verdachte gevallen zonder positieve PCR (omdat het testresultaat
niet eenduidig of niet beschikbaar is) kunnen toch worden bevestigd op basis
van het resultaat van een beoordeling door het CAC (Clinical Adjudication
Committee) van de klinische beschrijving. Deze beoordeling wordt uitgevoerd
volgens de SOP (Standard Operations Procedure) van het CAC.
De evaluatie van de veiligheid voor de patiënten vindt plaats met behulp van
een VRC (Vaccination Report Card) na elke vaccinatie. Deze VRC-evaluatie moet
bij elke patiënt zijn afgerond bij 28 dagen na Dosis 4. Elke patiënt zal worden
gevolgd gedurende minstens 1 jaar na toediening van de laatste dosis. De
geplande studieduur die in dit protocol wordt genoemd, betreft een schatting,
gebaseerd op aannames over patiëntendeelname, followup-tijden en HZ-incidentie.
Als deze aannames kloppen, zullen deelnemende patiënten ongeveer 3 jaar worden
gevolgd met aandacht voor het optreden van HZ, voordat het beoogde aantal van
ongeveer 252 bevestigde HZ-gevallen (onder patienten die het geïnactiveerde
vaccin of de placebo ontvangen) wordt bereikt. Er kunnen dus patiënten zijn die
langer dan 3 jaar zijn gevolgd en patiënten die korter dan 3 jaar zijn gevolgd
op het moment dat het benodigde aantal van 252 bevestigde HZ-gevallen (onder
patiënten die het geïnactiveerde vaccin of de placebo ontvangen) is bereikt.
Als er op dat moment nog patiënten zijn die korter dan 1 jaar na de laatste
dosis zijn gevolgd, zal de studie voortduren totdat ook voor die patiënten de
postvaccinatiefollowup 1 jaar heeft geduurd.
Patiënten zullen worden geïnformeerd over de HZ-symptomatologie en zullen de
instructie krijgen om bij verdachte symptomen de studielocatie te bellen voor
een afspraak met een arts. Maandelijks contact per telefoon, via het internet
of tijdens de followup-afspraken zal nodig zijn om eventuele, niet spontaan
gemelde HZ-symptomen te beoordelen. Een mogelijk HZ-geval wordt gedefinieerd
als de ontwikkeling van een dermatomale of gegeneraliseerde papulaire of
vesiculaire uitslag, of, bij afwezigheid van uitslag, als de klinische
verdenking op een VZV-infectie, al of niet met detectie van VZV in monsters van
bloed, liquor, long, lever of een ander orgaan. Bij patiënten met
immuundysfunctie kan de HZ-uitslag atypisch zijn, bijvoorbeeld gelokaliseerd
zijn in meer dan één dermatoom of zelfs volledig ontbreken. Maandelijks
contact is nodig totdat de studie is afgelopen om te controleren op niet
gerapporteerde HZ-symptomen. Alle mogelijke HZ-gevallen zullen gedurende 6
maanden een aantal keren worden beoordeeld op het ontstaan van uitslag en/of
één of meer acute HZ-symptomen, op de ernst van eventuele pijn a.d.h.v. de ZBPI
(Zoster Brief Pain Inventory), op interferentie met algemene dagelijkse
activiteiten (ZBPI), op de ontwikkeling van HZ-gerelateerde complicaties, op de
functionele gezondheidsstatus en de QoL (Quality of Life), op HZ-gerelateerde
HCU (Healthcare Utilization), en op werk en productiviteitsverlies a.d.h.v. de
WPQ (Work Practice Questionnaire). Bij alle patiënten zullen serummonsters
worden afgenomen op Dag 1 (voorafgaand aan Dosis 1), bij Bezoek 4 (21-35 dagen
na Dosis 3), bij Bezoek 5 (28-60 dagen na Dosis 4) en jaarlijks na Dosis 4 om
de immuunrespons te meten met gpELISA (glycoprotein Enzyme-Linked Immunospot
Assay). 'Jaarlijks' betekent in dit protocol: om de 12 maanden (i.e. 12, 24,
36) na Dosis 4. Het eerste jaarlijkse monster wordt bij 12 maanden na Dosis 4
afgenomen. Afhankelijk van de duur van de studie zullen niet alle patiënten
monsters hebben afgestaan op alle latere tijdstippen. Verder zal in een
subgroep van patiënten (N is ongeveer 416) de immuunrespons worden gemeten met
een IFN-γ ELISPOT-test (Interferon-gamma Enzyme-Linked Immunospot assay). Bij
patiënten die deelnemen aan de IFN-γ ELISPOT-substudie zullen bloedmonsters
worden afgenomen op Dag 1 (voorafgaand aan Dosis 1), bij Bezoek 4 (21-35 dagen
na Dosis 3), bij Bezoek 5 (28-60 dagen na Dosis 4) en jaarlijks na Dosis 4.
Alle patiënten in Nederland zullen deelnemen aan deze substudie.

De V212 vaccinatie zal plaatsvinden in 4 doses. Dosis 1 wordt toegediend bij ongeveer 30 dagen (60 t/m 5 dagen) voor de HCT. Dosis 2, 3 en 4 zullen bij respectievelijk ongeveer 30, 60 en 90 dagen na de HCT worden toegediend. Dosis 2 moet bij 21-35 dagen na de HCT worden toegediend. De periode tussen Dosis 2 en 3, en tussen Dosis 3 en 4 moet 21-35 dagen bedragen. Patiënten worden gerandomiseerd met een 1:1:1-verhouding en krijgen één van drie consistentiesoorten toegediend. Bovendien zullen 100 patiënten gerandomiseerd worden om het geïnactiveerde vaccin met een hoog antigeengehalte toegediend te krijgen. Per patiënt zal steeds dezelfde vaccinsoort worden gebruikt. Elke vaccin/placebo-dosis zal worden toegediend met een subcutane injectie van 0,5 ml bij voorkeur alternerend in de deltoïdeusregio van de linker- of rechterarm. De vaccinstabilisator van het geïnactiveerde vaccin zal als placebo worden gebruikt. Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een 1:1-verhouding voor twee groepen met ofwel VZV-vaccin dan wel placebo.

Zie antwoord bij E9.