Een placebogecontroleerd, dubbelblind, dosisbepalend onderzoek met parallelle groepen en Bayesiaanse adaptieve randomisatieopzet ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van BAN2401 bij patiënten in de vroege fase van de ziekte van Alzheimer

Inclusiecriteria:;Diagnose;Milde cognitieve beperking als gevolg van de ziekte van Alzheimer - matige kans:
1. Proefpersonen die voldoen aan de belangrijkste kritische criteria van de National Institute of Aging - Alzheimer*s Association (NIA-AA) voor milde cognitieve beperking als gevolg van de ziekte van Alzheimer - matige kans
2. Proefpersonen met een CDR-score van 0,5 en een Memory Box-score van 0,5 of hoger bij screening en aanvang
3. Proefpersonen die een anamnese vermelden van subjectieve geheugenafname met geleidelijke aanvang en trage voortgang gedurende het jaar voorafgaand aan screening; MOET worden bevestigd door een informant
4. Proefpersonen met objectieve beperking van het episodisch geheugen zoals aangegeven door 1-1,5 standaarddeviaties onder het op leeftijd aangepast gemiddelde in de WMS-IV LMII:
a) 11-15 voor leeftijd van 50 tot en met 64 jaar
b) 9-12 voor leeftijd van 65 tot en met 69 jaar
c) 8-11 voor leeftijd van 70 tot en met 74 jaar
d) 6-9 voor leeftijd van 75 tot en met 79 jaar
e) 4-7 voor leeftijd van 80 tot en met 90 jaar;Milde ziekte van Alzheimer:;5. Proefpersonen die voldoen aan de belangrijkste klinische criteria voor waarschijnlijke ziekte van Alzheimer van de NIA-AA
6. Proefpersonen met een CDR-score van 0,5-1,0 en een Memory Box-score van 0,5 of hoger bij screening en aanvang;Belangrijke inclusiecriteria waaraan ALLE proefpersonen moeten voldoen:;7. Positieve amyloïdebelasting zoals aangegeven door PET-beoordeling van opname van beeldvormend agens door de hersenen
8. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 50 tot en met 90 jaar
9. MMSE-score gelijk aan of hoger dan 22 en gelijk aan of lager dan 30, screening en aanvang met uitzondering van de volgende landen, waar de MMSE score gelijk aan of groter dan 22 en gelijk aan of minder dan 28 bij Screening en Baseline moet zijn: Verenigd Koninkrijk, Spanje, Duitsland, Zweden, Frankrijk en Nederland
10. Body Mass Index (BMI) < 35 bij screening
11. Vrouwen mogen bij screening of aanvang niet borstvoeding geven of zwanger zijn (gedocumenteerd door een negatieve humaan-choriongonadotropinetest [ß-hCG]. Er is een afzonderlijke aanvangsbeoordeling nodig indien er meer dan 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel bij screening een negatieve zwangerschapstest is verkregen.
12. Alle vrouwen worden beschouwd als vrouwen die kinderen kunnen krijgen, tenzij ze postmenopauzaal (minstens 12 opeenvolgende maanden amenorroe, in de juiste leeftijdsgroep en zonder andere bekende of vermoede oorzaak) zijn of operatief zijn gesteriliseerd (d.w.z., bilaterale tubaligatie, totale hysterectomie of bilaterale oöforectomie, minstens 1 maand voorafgaand aan dosering uitgevoerd).
13. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, mogen tot 30 dagen voor aanvang van het onderzoek geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad en moeten overeenkomen om gedurende de volledige onderzoeksperiode en gedurende 35 dagen na staking van het onderzoeksgeneesmiddel een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. totale onthouding, een intra-uterien hulpmiddel, een dubbele barrièremethode [zoals een condoom plus pessarium met zaaddodend middel], een geïmplanteerd anticonceptiemiddel, een oraal anticonceptiemiddel, of een partner hebben die een vasectomie heeft ondergaan met bevestigde azoöspermie). In geval van totale onthouding moet de proefpersoon instemmen met gebruik van een dubbele barrièremethode zoals hierboven beschreven indien ze tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 35 dagen na staking van het onderzoeksgeneesmiddel seksueel actief wordt. Vrouwen die een hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken, moeten minstens 4 weken voorafgaand aan dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel gebruiken en moeten tijdens het onderzoek en gedurende 35 dagen na staking van het onderzoeksgeneesmiddel hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken.
14. Proefpersonen die een acetylcholine esteraseremmer en/of memantine wegens ziekte van Alzheimer krijgen, moeten minstens 12 weken voorafgaand aan aanvang een stabiele dosis gebruiken. Behandelingsnaïeve proefpersonen voor de ziekte van Alzheimer mogen aan het onderzoek deelnemen. Tenzij anders vermeld moeten proefpersonen gedurende minstens 4 weken voorafgaand aan de screening stabiele doses gebruiken van alle overige (d.w.z. niet-Alzheimergerelateerde) toegestane comedicaties.
15. Moet een geïdentificeerde zorgverlener/informant hebben, gedefinieerd als een informant of persoon die minstens 8 uur per week met de proefpersoon doorbrengt en die de proefpersoon gedurende het onderzoek kan ondersteunen. De zorgverlener/informant moet een eigen toestemmingsformulier ondertekenen. Daarnaast moet deze persoon bereid en in staat zijn om gedurende het gehele onderzoek follow-upinformatie over de proefpersoon te verschaffen. Een permanente zorgverlener/informant hoeft niet bij de proefpersoon op hetzelfde adres te wonen. Indien een dergelijke zorgverlener/informant niet op hetzelfde adres woont als de proefpersoon, moet de onderzoeker zich ervan vergewissen dat de proefpersoon op momenten waarop de zorgverlener/informant niet bij de proefpersoon aanwezig is, direct contact kan opnemen met de zorgverlener/informant. Indien er twijfel bestaat of de zorgafspraken van een proefpersoon geschikt zijn voor inclusie, dan dient de onderzoeker dit met de medische bewaking te bespreken. Zorgverleners/informanten hoeven uitsluitend aanwezig te zijn bij bezoeken waarop een klinische beoordeling van CDR en een FAQ plaatsvinden.
16. Moet toestemmingsformulier ondertekenen
17. Moet bereid en in staat zijn om zich aan alle aspecten van het protocol te houden

Exclusiecriteria:;Belangrijkste exclusiecriteria:
1. Elke neurologische aandoening die zou kunnen bijdragen aan cognitieve beperking die de beperking die wordt veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer van de proefpersoon te boven gaat
2. Anamnese van TIA (transient ischemic attack), CVA of toevallen binnen 12 maanden voor screening
3. Eventuele psychiatrische diagnose of symptomen, (bijv. hallucinaties, ernstige depressie of wanen) die de onderzoeksprocedures bij de proefpersoon zouden kunnen verstoren
4. GDS score >= 8 bij screening
5. Contra-indicaties tegen MRI-scanning, waaronder hartpacemaker/defibrillator, ferromagnetische metalen implantaten, bijv. in de schedel, en hartapparaten die niet zijn goedgekeurd voor veilig gebruik in MR scanners
6. Aanwijzingen voor andere klinisch significante laesies die kunnen duiden op een andere dementiediagnose dan de ziekte van Alzheimer bij MRI van de hersenen bij screening. Alle MRI*s worden uitgevoerd volgens een gestandaardiseerde procedure die wordt toegelicht in het Beeldvormingshandvest en in de Richtlijnen Beeldvormende Technieken (Imaging Charter en Imaging Acquisition Guidelines, IAG) en die wordt gelezen door een goedgekeurde gecentraliseerde lezer.
7. Andere significante pathologische bevindingen op een hersen-MRI bij screening, zoals onder meer: meer dan 4 microbloedingen (maximaal 10 mm bij de grootste doorsnede); een enkele macrobloeding groter dan 10 mm bij de grootste doorsnede; een gebied met oppervlakkige siderose; aanwijzingen voor vasogeen oedeem; aanwijzingen voor hersenkneuzing, encefalomalacie, aneurysmen, vaatmisvormingen of infectieve laesies; aanwijzingen voor meervoudige lacunaire infarcten of CVA met aantasting van een groot vaatgebied, ernstige kleinevatenvasculitis of wittestofziekte; ruimte-innemende laesies (bijv. arachnoïdale cysten); of hersentumoren (bijv. meningiomen)
8. Overgevoeligheid voor BAN2401 of één van de hulpstoffen, of voor behandeling met monoklonale antilichamen
9. Elke immunologische ziekte die niet adequaat wordt gecontroleerd of die tijdens het onderzoek moet worden behandeld met biologische geneesmiddelen
10. Proefpersonen met een bloedingsstoornis die niet adequaat wordt gecontroleerd (inclusief een plaatjestelling <50.000 of INR >1,5)
11. Voor proefpersonen die geen schildklierhormoon, vrij tri-jodothyronine (T3), vrij thyroxine (T4) of schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale bereik gebruiken. Voor proefpersonen die schildklierhormoon, vrij T3 of vrij T4 buiten het normale bereik, of TSH boven de bovenlimiet van normaal (ULN) gebruiken ten tijde van screening
12. Abnormaal lage serum-vitamine B12-gehalten voor het testlaboratorium (als proefpersoon injecties met vitamine B12 krijgt, moet het gehalte op of boven de onderlimiet van normaal [LLN] liggen voor het testlaboratorium).
13. Een verlengd QT/QTc-interval (QTc > 450 ms) aangetoond aan de hand van een herhaald elektrocardiogram (ECG)
14. Gediagnosticeerd met positief humaan immuundeficiëntievirus (HIV)
15. Eventuele andere klinisch significante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, vitale parameters, laboratoriumtests of ECG ten tijde van screening of aanvang waarvoor volgens de hoofdonderzoeker nader onderzoek of behandeling noodzakelijk is of die de onderzoeksprocedures of -veiligheid kunnen verstoren
16. Ongecontroleerde diabetes mellitus type 1 of type 2. Aanwijzingen voor ongecontroleerde diabetes mellitus zijn onder meer hemoglobuline A1c (HbA1c) > 9%.
17. Ongecontroleerde hypertensie met een anamnese van bloeddruk voortdurend hoger dan 165/100 mm Hg ten tijde van screening
18. Anamnese van ongecontroleerde hart- en vaatziekte maximaal 6 maanden voor screening, inclusief acuut coronair syndroom, klinisch significante hartklepaandoening, ongecompenseerd hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III en klasse IV) of ongecontroleerde aritmie
19. Proefpersonen met maligne neoplasmata binnen 3 jaar voor screening (behalve basalecelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid of gelokaliseerde prostaatkanker bij mannelijke proefpersonen). Proefpersonen die maligne neoplasmata hebben gehad maar met minstens drie jaar vastgelegde ononderbroken remissie voorafgaand aan screening, hoeft men niet uit te sluiten.
20. Heeft *ja* geantwoord op een vraag op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) over zelfmoordgedachten type 4 of 5, of een andere beoordeling van zelfmoordgedrag maximaal 6 maanden voorafgaand aan screening, ten tijde van screening of tijdens het aanvangsbezoek of is in de 5 jaar voorafgaand aan screening opgenomen of behandeld wegens zelfmoordgedrag
21. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van misbruik of afhankelijkheid van drugs of alcohol maximaal 2 jaar voorafgaand aan screening of een positieve urinetest op drugs ten tijde van screening. Proefpersonen met een positieve urinetest op benzodiazepinen of opioïden hoeft men niet uit te sluiten als dit naar de klinische mening van de onderzoeker het gevolg is van eerder/gelijktijdig gebruik door de proefpersoon van geneesmiddelen die benzodiazepinen of opioïden bevatten voor een medische aandoening en niet het gevolg van drugsmisbruik.
22. Eventuele andere medische aandoeningen (bijv. hart-, luchtweg-, maag-darm- of nieraandoeningen) die niet stabiel worden gecontroleerd of die naar de mening van de onderzoeker(s) de veiligheid van de proefpersoon kunnen beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren
23. Proefpersonen die verboden geneesmiddelen gebruiken
24. Deelname aan een klinisch onderzoek met gebruik van een therapeutisch monoklonaal antilichaam, uit een monoklonaal antilichaam afgeleid eiwit, immunoglobulinetherapie of vaccin maximaal 1 jaar voorafgaand aan screening
25. Deelname aan een klinisch onderzoek naar een nieuwe chemische entiteit voor de ziekte van Alzheimer binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, tenzij kan worden vastgesteld dat de proefpersoon was ingedeeld in de behandelgroep met placebo
26. Deelname aan een ander onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of hulpmiddel in de 8 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat er langer duurt) van het geneesmiddel voorafgaand aan randomisatie tenzij kan worden vastgesteld dat de proefpersoon was ingedeeld in de behandelgroep met placebo
27. Geplande chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale verdoving die tijdens het onderzoek zou plaatsvinden. Geplande chirurgische ingreep waarvoor alleen plaatselijke verdoving nodig is en die als dagingreep kan worden uitgevoerd zonder postoperatief ziekenhuisverblijf hoeft niet te leiden tot exclusie als deze operatie volgens de hoofdonderzoeker niet van invloed is op de onderzoeksprocedures en veiligheid van de proefpersoon.
28. Ernstige beperkingen van het gezichtsvermogen of gehoor waardoor de proefpersoon de psychometrische tests niet nauwkeurig kan uitvoeren