Een fase 1 onderzoek om de veiligheid, verdraagzaamheid, pharmacokinetiek en het effect van voedsel te bepalen op een enkelvoudige- en meervoudige dosering van oraal toegediende HM71224, in gezonde mannelijke vrijwilligers

HM71224 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van reumatoïde artritis (reuma, RA). HM71224 blokkeert een enzym (Bruton*s
tyrosine kinase [BTK]) dat in een bepaald soort witte bloedcellen (B-cellen)
aanwezig is. Deze B-cellen kunnen bij patiënten met auto-immuunziekten zoals RA
antilichamen vormen tegen het eigen lichaam. Door de gevoeligheid van deze
cellen te onderdrukken kan de reactie tegen het eigen lichaam onderdrukt
worden. Dit is de eerste keer dat de onderzoeksmedicatie aan de mens wordt
toegediend.

Primair:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de
maximale verdragen hoeveelheid van HM71224 na een enkelvoudige en meervoudige
dosering in gezonde vrijwilligers.

Secondary:
om de farmacokinetiek (PK) van HM71224 te bepalen en zijn metabolieten (M1 en
M2)na een enkelvoudige- en meervoudige orale
toediening van HM71224.

om te beoordelen of de farmacokinetiek (PK) van HM71224 wordt beïnvloed door
voedsel.

om de BTK bezetting te beoordelen door HM71224 na meervoudige orale
toedieningen van HM71224.

Een dubbel-blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie, bestaande
uit een eenmalige oplopende doses
(SAD), een deel naar het effect van voedsel (FE) en een meervoudige oplopende
doses (MAD) deel van HM71224 als
oraal in te nemen tablet.

In Deel A SAD zullen 2 groepen met 9 personen (6 proefpersonen op actieve en 3
in de placebogroep) worden
behandeld met oplopende doseringen in een wisselende panel-ontwerp met een
wash-out van ten minste 7 dagen tussen de doseringen.
In Groep 1, zullen voor risicobeperkende doeleinden, in eerste instantie 2
vrijwilligers (een actieve, een placebo) worden
gedoseerd en na een 24-uurs toezicht op de veiligheid, zal de rest van Groep1
worden gedoseerd.

In Deel B FE zal 1 groep van 8 vrijwilligers (8 vrijwilligers op actieve)
worden gedoseerd met enkelvoudige dosering van HM71224 in een open label
cross-over design waarbij ze eenmalig gedoseerd worden in nuchtere staat en
eenmalig gedoseerd worden in gevoede staat.

In Deel C MAD zullen 7 groepen van 8 vrijwilligers (6 vrijwilligers op actieve
en 2 bij placebo) worden gedoseerd met
oplopende doseringen van HM71224. Dit betekent dat er 2 additionele groepen van
8 vrijwilligers is toegevoegd aan de 5 MAD groepen.

Procedures en handelingen:
Screening en nakeuring:
demografie, klinische labtesten (incl. klinische chemie, hematologie,
prothrombine time [PT], geactiveerde partial thromboplastin time [aPTT], vetten
en urineanalyses), volledig lichamelijk onderzoek (incl. lengte en gewicht),
vitale functies (incl. supine systolische en diastolische bleoddruk,
hartfrequesntie en lichaamstemperatuur), 12-lead electrocardiogram (ECG),
eerder gebruikte medicatie, medische historie, test naar verdovende middelen en
urine alcohol test, Hepatitis B oppervlakte Antigeen (HBsAg), anti Hepatits C
Virus (HCV) en anti- Human Immunodeficiency Virus 1 en 2 (HIV 1/2): Deel C:
Long functietesten en High Resolution CT Scan en X thorax scan. Tijdens
follow-up van
Deel C zal er mocht het nodig zijn een extra CT scan worden gemaakt. Fecale
occult bloed (vanaf 6 Groep).

Iedere binnenkomst: test naar verdovende middelen en alcohol test, AE's en
vorige en huidige medicatie bepaling

Observatieperiode:
Part A SAD: 3 perioden in de klniek van Dag -1 t/m 48 uren na de laatste
dosering
Part B FE: 2 perioden in de kliniek van Dag -1 t/m 48 uren na de laatste
dosering
Part C MAD: 1 periode in de kliniek van Dag -3 t/m 48 uren na de laatste
dosering

Bloedonderzoek:
voor PK: iedere periode voor dosering en 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12,
24, 36 en 48 uren na dosering.
Groep 9 en 10: Voor dosering, 1, 2, 8 en 24 uur na de eerste dosering op dag 1,
voorafgaand aan dosering op dag 7, en voorafgaand aan dosering, 2 en 24 uur na
dosering op dag 14.
Deel C: PD: BTK bezetting en CD63+ op Dag 1 voorafgaand aan dosering en 4 en 24
uren na dosering, Dag 14 voorafgaand aan dosering en op Dag 22 (tijdens
follow-up): Alleen voor Groep 8: additionele CD63+ bloedafname op Dag 7
voorafgaand aan dosering, en op Dag 14 op 4 uren en 24 uren na dosering.
Groep 9 en 10: Extra BTK Monsters op dag 1 op 1, 2 en 12 uren na dosering. Dag
3 voorafgaand aan dosering en 2 uur na dosering en dag 15, 17, 21. Geen 24 uurs
monster na de eerste dosering op dag 1 en voorafgaand aan dosering op dag 14.

Urine-onderzoek:
voor PK, iedere periode voor dosering en 0-4, 4-8, 8-12, 12-24, 24-36, en 36-48
uren na dosering

Veiligheid:
AEs: gedurende het gehele onderzoek, vitale functies: iedere periode van voor
dosering en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 36 en 48 uren na dosering; 12-lead ECG:
iedere periode van voor dosering en 2, 4, 6, 8, 24 en 48 uren na dosering;
klinische labtesten: iedere periode van voor dosering en 24 uren na dosering;
Lichamelijk onderzoek: iedere periode 48 uren na dosering.
De volgende veiligheids assessments zijn toegevoegd aan Deel C: DLCO,
Longfunctietesten, SpO2,long auscultatie (beluisteren van de longen) en extra
clinische chemie (CRP, WBC en Sp-D)
De volgende veiligheids assessments zijn toegevoegd aan Groep 8:
Lichaamstemperatuur: 's middags op Dag -2, Dag 1, Dag 2 t/m 6, Dag 8 t/m 13,
Dag 15 en op dag van vertrek; Huid inspectie: een maal daags vanaf Dag -2 t/m
vertrek op Dag 16.

Bioanalyse: door PRA: analyse van plasma monsters voor HM71224 door gebruik van
een gevalideerde LC-MS methode, analyse van Sp-D door gebruik van een
gevalideerde FACS assay. Door ABL: analyse van de BTK bezetting gebruik makende
van een gevalideerde 2-staps ELISA methode.

Deel A SAD: Groep Periode Behandeling Aantal tabletten Hoe vaak 1 1 10 mg HM71224 of placebo 2 x 5 mg Enkele dosering 2 40 mg HM71224 of placebo 2 x 20 mg Enkele dosering 3 160 mg HM71224 of placebo 8 x 20 mg Enkele dosering 2 1 20 mg HM71224 of placebo 1 x 20 mg Enkele dosering 2 80 mg HM71224 of placebo 4 x 20 mg Enkele dosering 3 210 mg HM71224 of placebo 10 x 20 mg + 2 x 5 mg Enkele dosering Deel B FE: Voedsel status Behandeling Hoe vaak Gevast 60 mg HM71224 Enkele dosering Na ontbijt 60 mg HM71224 Enkele dosering Deel C MAD: Groep Dag behandeling Ontbijt Hoe vaak per dag 4 1 10 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 2 -13 10mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 14 10mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 5 1 20 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 2 -13 20 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 14 20 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 6 1 40 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 2 -13 40 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 14 40 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 7 1 80 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 2 -13 80 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 14 80 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 8 1 120 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 2 -13 120 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 14 120 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 9 1 40 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 3 up to 13 40 mg HM71224 of placebo Nee* Tweemaal 14 40 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 10 1 60 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal 3 up to 13 60 mg HM71224 of placebo Nee* Tweemaal 14 60 mg HM71224 of placebo Nee Eenmaal * Ontbijt wordt 1 uur na inname geserveerd.

Tijdens het onderzoek worden diverse onderzoeken uitgevoerd die als meer of
minder belastend kunnen worden ervaren.

Bloedafname, verblijfscanule:
Tijdens dit onderzoek wordt bloed afgenomen. Er wordt voor elke periode 1 keer
(2 maal een canule voor MAD) een canule ingebracht en een aantal keren bloed
afgenomen door een ader aan te prikken. Het inbrengen van de canule kan gepaard
gaan met pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.

Verzamelen urine: Urine wordt verzameld tot 48 uur na toediening van HM71224
(dus tot Dag 3).

Hartfilmpjes (ECG*s); Er worden regelmatig ECG*s gemaakt: voornamelijk op Dag 1
van iedere periode.

Omdat HM71224 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens werd toegediend is er
op dit moment nog niet veel informatie over bijwerkingen bij mensen. In Deel A
en B van dit onderzoek werden de volgende bijwerkingen gemeld: misselijkheid,
dunne ontlasting, rommelende maag en hoofdpijn. In één van de groepen van Deel
C van dit onderzoek werd bij 1 deelnemer uitslag en jeuk over het gehele
lichaam (met als diagnose serumziekte-achtig syndroom) geconstateerd. Deze
klachten waren na behandeling met medicatie verdwenen. HM71224 is wel in dieren
bestudeerd. Uit de studies in dieren en de te verwachten activiteit van
HM71224, kunnen de volgende bijwerkingen worden verwacht: verhoogd risico op
infecties, bijwerkingen in de lever en het maag-darmkanaal zoals buikpijn,
opgezette buik en constipatie en in de luchtwegen symptomen zoals benauwdheid
(dyspnoe), versnelde ademhaling (tachypneu), pijn op de borst en tenslotte
huiduitslag. Bij de in dit onderzoek te gebruiken dosering(en) worden geen
ernstige bijwerkingen verwacht.