Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek naar het kankervaccin Stimuvax® (L-BLP25 of liposomaal BLP25-vaccin) bij patiënten met niet-kleincellige longkanker stadium III bij wie resectie niet mogelijk is

Longkanker is nog steeds de meest voorkomende kanker in de wereld, zowel op het
vlak van incidentie (1,2 miljoen nieuwe gevallen of 12,3% van het wereldtotaal)
als op het vlak van mortaliteit (1,1 doden of 17,8% van het wereldtotaal) (2,
3, 4). Wereldwijd is longkanker veruit de meest voorkomende kanker bij mannen
(17% van alle nieuwe kankers in 2000); de hoogste cijfers zijn voor
Noord-Amerika, Europa (vooral Oost-Europa), Zuid-Amerika en Australië/
Nieuw-Zeeland. Matig hoge cijfers vinden we ook in delen van Oost-Azië. In
minder ontwikkelde regio*s worden de hoogste cijfers opgetekend in het
Midden-Oosten, China, de Caraïben, Zuid-Afrika en de Stille Oceaan. In 2000
werd longkanker gerapporteerd als de belangrijkste kanker bij mannen in Zuid-
en Oost-Europa, West- en Zuidoost-Azië en Micronesië/Polynesië. Bij vrouwen
ligt de incidentie wereldwijd veel lager (11,1 per 100.000 vrouwen in
vergelijking met 34,9 per 100.000 mannen). De naar schatting hoogste cijfers
zijn te vinden in Noordwest-Europa en Noord-Amerika, waar in 2000 longkanker de
vierde meest frequente kanker bij vrouwen was. Matig hoge cijfers worden
genoteerd in Australië, Nieuw-Zeeland en China (2, 3, 4). In Noord-Amerika was
longkanker in 2004 nog steeds de belangrijkste oorzaak van overlijden door
kanker, zowel bij mannen als bij vrouwen. Hoewel borstkanker en prostaatkanker
de hoogste incidentie hebben, blijft longkanker de meest voorkomende oorzaak
van overlijden als gevolg van kanker. In 2004 zullen naar schatting 21.700
nieuwe gevallen van longkanker gediagnosticeerd worden in Canada en 173.770
nieuwe gevallen in de Verenigde Staten (VS). In hetzelfde jaar verwacht men
naar schatting 18.900 doden door longkanker in Canada en 160.440 in de VS (5,
6).
Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) is het meest voorkomende type longkanker,
goed voor ongeveer 80% van alle gevallen (7). De meerderheid van de gevallen
van geavanceerde NKCLK bij diagnose en een groot aantal van diegene bij wie
kanker in een vroegtijdig stadium gediagnosticeerd wordt, zullen uiteindelijk
hervallen (8). Chemotherapie en radicale radiotherapie (bestraling) zijn
ondertussen de standaardverzorging voor niet-operabele NKCLK van stadium III.
Maar zelfs met deze agressieve aanpak bedraagt de gemiddelde overlevingsduur
vaak minder dan twee jaar; slechts 15% leeft nog vijf jaar of langer (8).
Analyses van fase III-studies rond chemotherapie voor geavanceerde NKCLK laten
een verbetering zien van de overlevingskansen en de levenskwaliteit, hoewel de
absolute winst klein was (9, 10, 11). Gezien de aanzienlijke toxiciteit en het
beperkte voordeel van chemotherapie voor NKCLG spreekt het voor zich dat
bijkomende behandelingen*
De laatste jaren werden heel wat behandelingsstrategieën geëvalueerd in een
poging om de resultaten voor patiënten met geavanceerde NKCLK te verbeteren.
Studies ter evaluatie van een combinatie van gefitinib (12, 13), erlotinib (14,
15) of trastuzumab (16) met een standaardchemokuur op basis van platina alsook
uit studies rond onderhoudsbehandeling met vinorelbine (17) voor patiënten met
stabiele kanker of een objectieve respons na eerstelijnschemotherapie, bleek
dat deze aanpak een beperkt succes had. Zelfs met gecombineerde behandelingen
blijkt uit de gemiddelde overlevingskansen - gaande van ongeveer 13 tot 27
maanden voor niet-operabele kanker in stadium III * dat er nog veel ruimte voor
verbetering is (18, 19, 20). Immunologische behandelingen hebben tot op heden
nog geen belangrijke vooruitgang in de behandeling van de aandoening
opgeleverd. Maar er verschijnen steeds meer publicaties waarin de mogelijkheden
van immunotherapie beschreven worden. Bij immunotherapie voor kanker lag de
nadruk voorlopig vooral op het ontwikkelen van een kankervaccin; dit had
voornamelijk te maken met de identificatie van specifieke antigenen die
betrokken zijn bij kanker (21).
L-BLP25 is een kankervaccin dat inwerkt op het kernpeptide van het
MUC1-tumorgeassocieerde antigen. Uit recente studies is gebleken dat MUC1
gepaard gaat met celtransformatie, zoals werd aangetoond aan de hand van
tumorigeniciteit (22), en aanleiding kan geven tot resistentie tegen
genotoxische stoffen (23). De sterke expressie van MUC1 op het celoppervlak
(24, 25), de immunosuppressieve activiteit van het vrijgestelde ectodomein
(26), en de anti-adhesieve eigenschappen (27, 28) dragen bij tot het vermogen
van dit mucine om de groei en de overleving van de tumorcellen te beschermen en
te bevorderen. Daarom is MUC1 een aantrekkelijk doelwit voor
kankerimmunotherapie.
Momenteel bestaan er geen aanbevolen behandelingen voor niet-operabele stadium
III NKCLK-patiënten die stabiel zijn of reageren op primaire chemotherapie. De
eerste resultaten op het vlak van overleving uit een eerdere L-BLP25 studie
(B25-LG-304) uitgevoerd bij stadium IIIB en IV NKCLK-patiënten tonen dat de
behandeling het meeste effect heeft op de overlevingskansen bij stadium IIIB
locoregionale patiënten (zie rubriek 3.5.3). Op basis van deze resultaten kan
L-BLP25 potentieel hebben als onderhoudsbehandeling voor patiënten in het
niet-operabele stadium van longkanker.

Primaire doelstelling:
* vergelijking van de overlevingsduur van alle gerandomiseerde patiënten per
behandelingsgroep.
Secundaire doelstellingen voor dit onderzoek zijn het vergelijken van alle
gerandomiseerde patiënten per onderzoeksgroep met betrekking tot:
* de tijd tot symptoomprogressie (TTSP), zoals gemeten met behulp van de Lung
Cancer Symptom Scale (LCSS, longkankersymptoomschaal).
* de tijd tot progressie (TTP) zoals bepaald door de onderzoeker.
* één-, twee- en driejarige overleving.
* veiligheid

Een multi-center, fase III, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd
onderzoek bij patiënten met inoperabele stadium III NSCLC, bij wie aangetoond
is dat de ziekte stabiel is of een objectieve respons vertonen na primaire
chemoradiatie (concomitant of sequentieel). Patiënten worden in een verhouding
van 2:1 random toegewezen aan respectievelijk L-BLP25 drug produkt (hierna
"L-BLP25")(onderzoeksgroep) of L-BLP25 placebo (hierna "placebo").
Patiënten worden onderverdeeld volgens:
* Ziektestadium (IIIa versus IIIb).
* Respons op primaire chemoradiatie (stabiele ziekte versus objectieve respons).
* Type primaire chemoradiatie (concomitant versus sequentieel).
* Regio (1: Noord-Amerika [Canada, Verenigde Staten] en Australië, 2:
West-Europa, of 3: rest van de wereld [Mexico, Centraal- en Zuid-Amerika,
Oost-Europa en Azië]).
Periodieke evaluatie van de onderzoeksgegevens wordt uitgevoerd door een
onafhankelijke commissie voor de controle van gegevens (DMC = Data Monitoring
Committee) zodat de veiligheid van de patiënten en de validiteit en
wetenschappelijke waarde van het onderzoek verzekerd zijn.

Hiervoor verwijzen wij graag naar de study flowchart in het protocol, pagina 108-109 en pagina 56 van het protocol (6. Treatments)

In de twee weken die voorafgaan aan de studie zal de arts de medische
voorgeschiedenis opnemen en een volledig lichamelijk onderzoek uitvoeren met
inbegrip van de vitale functies. Een bloedmonster zal moeten worden afgegeven
om de algemene lichaamstoestand te controleren en te bevestigen dat de patient
mag starten met de onderzoeksstudie. Een deel van dit bloedmonster zal bewaard
worden om er later mogelijk bijkomend onderzoek op uit te voeren. Bovendien
bestaat de mogelijkheid dat er een röntgenfoto, CT-scan, botscan of andere
onderzoeken door middel van medische beeldvorming door de arts worden
uitgevoerd om de omvang de kanker te meten. Om uitzaaiingen naar de hersenen
uit te sluiten, zal er een hersenscan (CT-scan of MRI-scan) plaatsvinden. Aan
de hand van een ECG zal de gezondheidstoestand van het hart beoordeeld worden.
De arts zal de patient informeren over welke röntgenfoto*s of scans er vereist
worden. De patient zal eveneens gevraagd worden om twee vragenlijsten over
levenskwaliteit in te vullen. Tijdens deze onderzoeksstudie zal informatie
verzameld worden over de arbeidstoestand (momenteel tewerkgesteld of niet) en
het gebruik van gezondheidsmiddelen (bijvoorbeeld hospitalisaties, bezoeken aan
uw arts en medicatie) voor patiënten die deelnemen aan deze studie.

Vooraleer de injecties (met Stimuvax of placebo) toegediend worden, zal de
patient een éénmalige dosis van een ander medicijn, ofwel cyclofosfamide ofwel
een fysiologische zoutoplossing krijgen, afhankelijk van de behandelingsgroep
waaraan hij/zij toegewezen wordt.
Er werd reeds aangetoond dat de effecten van Stimuvax om het immuunsysteem
tegen de kanker te laten werken, verhoogd worden als er een lage dosis
cyclofosfamide wordt toegediend voordat Stimuvax wordt geïnjecteerd . De
fysiologische zoutoplossing zal geen effect hebben op het lichaam. De
cyclofosfamide of fysiologische zoutoplossing zal éénmalig toegediend worden
door een infuus via een naald in een ader van de arm in te brengen.de patient
zal deze behandeling krijgen tijdens een bezoek aan de dagkliniek.
Drie dagen na de voorbehandeling met cyclofosfamide of een zoutoplossing, zal
de patient nog zeven bijkomende behandelingen met Stimuvax of de placebo
krijgen: 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 7 weken na de eerste behandeling. Elke behandeling
bestaat uit vier kleine injecties van ofwel Stimuvax of de placebo onder de
huid van de bovenarmen en buik. Elk bezoek zal ongeveer twee uur duren en zal
een inspectie van de injectieplaats omvatten samen met het nauwkeurig volgen
van de vitale functies gedurende maximum één uur na de injecties.
Tijdens het bezoek in week 4 zal er een bijkomend bloedmonster moeten
afgegeven worden om de algemene gezondheidstoestand te bepalen. De patient zal
eveneens een lichamelijk onderzoek moeten ondergaan.
Tijdens de bezoeken in week 2, 5 en 8, evenals bij de 6-wekelijkse bezoeken zal
de patient twee vragenlijsten over levenskwaliteit moeten invullen.
Eén week na de achtste behandeling met Stimuvax of de placebo zal ereen
lichamelijk onderzoek gebeuren om te achterhalen welk effect de behandelingen
op de patient heeft gehad. De patient zal eveneens een nieuw bloedmonster
moeten afgeven om de algemene gezondheidstoestand te bepalen en om er later
bijkomend onderzoek op te verrichten.
Als de arts oordeelt dat de patient voordeel zal blijven halen uit de
behandelingen, zullen de injecties blijven toegediend worden. Deze
onderhoudsinjecties zullen elke 6 weken gegeven worden, te beginnen bij week
13. Bij elk tweede behandelingsbezoek zal er een nieuw bloedmonster moeten
afgegeven worden om de algemene gezondheidstoestand te bepalen (in week 19 zal
er een extra bloedmonster van 28,5ml of ongeveer 6 koffielepels afgenomen
worden).
De dosis cyclofosfamide of zoutoplossing tijdens de voorbehandeling kan
misselijkheid veroorzaken. De arts kan medicatie geven om misselijkheid te
doen verdwijnen. Omdat de voorbehandeling toegediend wordt via een ader kan er
enig ongemak ondervonden worden of kunnen er blauwe plekken optreden op de
aanprikplaats van de naald.
De injectie met Stimuvax of de placebo kan voor enig ongemak zorgen. U kunt
bovendien ook tijdelijk jeuk, opzwelling of roodheid ondervinden op de plaats
waar de injectie werd gegeven. In sommige gevallen kan er een knobbel gevoeld
worden op de injectieplaatsen. U kunt eveneens lichte griepachtige symptomen
ondervinden gedurende een aantal dagen na de injecties.
Net als bij elk medicijn is het mogelijk dat er een allergische reactie op de
studiemedicatie optreedt. Dit kan leiden tot huiduitslag, een daling van de
bloeddruk of moeilijkheden bij het ademen. Hoewel het onwaarschijnlijk is dat
dit gebeurt, zou dit enkel in het eerste uur na de injectie plaatsvinden. Dit
is de reden waarom de patient gedurende maximum één uur na de injectie in het
ziekenhuis moet blijven wachten zodat de arts ter plaatse is om voor u te
zorgen.