De invloed van de body mass index (BMI) en het roken van sigaretten op de farmacokinetiek van fentanyl

Pijn is een veel voorkomend probleem bij patienten met kanker, zowel in
curatieve als in palliatieve setting. Opioiden worden vaak gebruikt voor de
behandeling hiervan. Fentanyl is 1 van de meest gebruikte opioiden.
Verschillende vormen van fentanyl zijn beschikbaar. De pleister wordt gebruikt
voor onderhoudsmedicatie in chronische pijn en wordt het meest gebruikt. Deze
pleisters zijn verkrijgbaar in verschillende sterktes. Fentanyl wordt opgenomen
door de intacte huid. een continue hoeveelheid wordt opgenomen. Er bestaan 2
verschillende soorten patches, de matrix patch en de reservoir patch. Ze
verschillen in de manier hoe fentanyl is opgeslagen. Tegenwoordig wordt alleen
de matrix patch gebruikt.
Na plaatsing van de pleister, de fentanyl concentratie neemt langzaam toe. Na
72 hr moet de pleister worden vervangen. Steady state concentraties worden
bereikt als de 2e pleister wordt geplakt. Als de pleister wordt verwijderd,
blijft er nog een subcutaan depot fentanyl achter, dit wordt langzaam
opgenomen, en dus concentratie zal dus langzaam dalen.

Fentanyl is vetoplosbaar en bindt sterk aan plasma eiwitten. Fentanyl is
krachtiger dan morfine. Het metabolisme van fentanyl vindt vooral plaats in de
lever. Fentanyl wordt vooral door CYP3A4 geoxideerd tot de inactieve metaboliet
norfentanyl. Minder dan 1% wordt gemetaboliseerd tot despropionyl-fentanyl,
hydroxyfentanyl, en hydroxynorfentanyl, dit zijn inactieve metabolieten.
Fentanyl wordt vooral renaal uitgescheiden en een kleiner deel door de
ontlasting. Het grootste deel wordt dus uitgescheiden als metabolieten,
ongeveer 10% als onveranderd medicijn.

Helaas is er een grote intra- en interpatient variabiliteit in farmacokinetiek
van patienten die pleisters gebruiken. Het is voor een groot deel onduidelijk
waardoor dit veroorzaakt wordt. Het is cruciaal om te weten welke factoren deze
fentanylconcentraties beinvloeden ivm het risico op over en onderdosering. Een
overdosis fentanyl kan leiden tot serieuze complicaties zoals een
ademhalingsdepressie, terwijl onderdosering van fentanyl kan leiden tot
inadequate pijnstilling.

Fentanyl wordt gedoseerd door titratie. Als de pijn inadequaat wordt behandeld
en de bijwerkingen zijn acceptabel dan kan de fentanyldosering worden
opgehoogd. Deze titratie kan niet bij patienten die switchen van het ene opiaat
naar het andere. Normaalgesproke starten deze mensen met ongeveer dezelfde
equi-analgetische dosis. Vooral bij deze switch zou het enorm helpen als je kan
voorspellen welke patienten at risk zijn voor over- of onderdosering.

Fentanyl is zeer lipofiel wordt opgenomen door het subcutane vetweefsel. Onze
hypothese is dat er hogere fentanylspiegels ontstaan als de pleister gebruikt
wordt door patienten met dikkere subcutane vetlagen. waarbij we aannemen dat
een hoger BMI representatief is voor patienten met een dikkere vetlaag. De
meeste farmacokinetiek studies met fentanyl zijn studies in gezonde patienten
of patienten die electieve chirurgie ondergingen. Helaas wordt niet altijd het
BMI gerapporteerd. in studies met gezonde vrijwilligers was het BMI onder de
30kg/m2 of was de mediaan van het gewicht tussen de 70 en 80 kg. In de studie
met patienten na chirurgie werden alleen patienten met een gewicht onder de
100kg geincludeerd.
Slechts enkele studies hebben farmacokinetiek onderzoek gedaan bij patienten
met kanker. Eén van deze studies toonde een significant lagere fentanyl
concentraties in cachectische patienten (mediaan BMI 16kg/m2) dan in patienten
met een normaal gewicht (mediaan 23). Twee andere farmacokinetiek studies in
kankerpatienten toonden geen significant verschil aan in cachectische patienten
vergeleken met een normaal gewicht. Echter in deze studies was de laagste BMI
groep < 18.5 ipv 16 in de studie van Heiskanen.

Een andere factor die medicatie farmacokinetiek kan beinvloeden is het roken
van sigaretten. Als 25 procent van de nederlandse bevolking rookt, dan is een
significant deel van de fentanyl patienten een roker.

Van de polycyclische aromatisch hydrocarbonzuren in sigarettenrook wordt
gedacht dat ze verantwoordelijk zijn voor de inductie van cytochromoe P450. Een
studie met erlotinib toonde een significante afname van AUC in rokers vs niet
rokers. Zowel erlotinib als fentanyl worden vooral gemetaboliseerd door CYP
3A4. Een klein deel van het metabolisme van erlotinib wordt beinvloed door CYP
1A1. Sigarettenrook geeft een indcutie van CYP 1A1 en kan leiden tot een
cascade, waarbij ook CYP3A4 betrokken is, en daarbij de klaring van erlotinib
beinvloed. mogelijk beinvloedt dit ook de klaring van fentanyl. Een studie uit
onze groep waarbij we hebben gekeken naar patienten die irinotecan gebruikten,
toonde een lagere blootstelling aan SN 38 (de actieve irinotecan metaboliet) en
rokers vs niet-rokers. De hypothese was dat irinotecan is erg gevoelig voor
CYP3A4 inductie en dat dit wordt gemoduleerd door sigarettenrook.
Mogelijke beinvloeding van fentanylklaring door roken is belangrijk.
Terminale patienten veranderen vaak hun leefgewoonten in de laatste fase. Zware
rokers zijn fysiek niet meer in staat om zoveel te roken of mensen die af en
toe roken gaan meer roken tg de stress. Dit zou mogelijk kunnen leiden tot een
over- of onderdosering van fentanyl, leidend tot intoxicatie of ineffectieve
pijnbehandeling.

In deze studie willen we graag bepalen welke patientkenmerken de
fentanylklaring beinvloeden.

het bestuderen van de invloed van een BMI < 20 of een BMI > 25 op de klaring
van fentanyl in patienten die een stabiele dosering van de fentanylpleister
gebruiken
het bestuderen van het effect van roken op de klaring van fentanyl

bij patienten die een stabiele dosering van de fentanylpleister gebruiken
(minimaal 8 dagen)

Het is een single-center pharmacokinetic cohort study.
Het onderzoek wordt uitgevoerd in het Erasmus MC Kanker Instituut.

patienten met een stabiele dosis van de fentanylpleister kunnen worden
geincludeerd. Stabiele dosering wordt gedefinieerd als minimaal 8 dagen gebruik.
Bloedafname wordt gedaan op de 2e dag van de gebruikte pleister (minimaal de 8e
dag).
Na de bloedafname is de studiedeelname afgelopen.

nvt