Schildwachtklier biopsie met behulp van superparamagnetische ijzer oxide (SPIO) deeltjes: een multicenter, fase II, niet-gerandomiseerde klinische trial om schildwachtklier biopsie met behulp van magnetische deeltjes te vergelijken met de standaard techniek voor schildwachtklier biopsie (radioisotoop en blauwe kleurstof)

De SentiMag Multicenter Studie is een vervolg op een tweetal studies die eerder
zijn uitgevoerd (zie paragraaf 1.3 en 1.4 in het protocol). De initiële
pilot-studie is uitgevoerd door de Chief Investigator( Dr Michael Douek) in
University College Hospital. Tien patiënten, waarbij borstkanker
gediagnosticeerd was en die gepland stonden voor schildwachtklier biopsie,
werden gerekruteerd voorafgaande aan de operatie. Deze patiënten kregen een
radio-isotoop injectie en ondergingen lymfoscintigrafisch onderzoek een dag
voorafgaand aan de operatie. Op de ochtend van de operatie werd op de MRI
afdeling een Superparamagnetiche Ijzer Oxide(SPIO) tracer subcutaan
geinjecteerd (Endorem, Guerbet, Parijs). Er werd een dynamische MRI scan van de
oksel gemaakt voor en na de injectie van de SPIO. In vijf van de zes patienten
konden de lymfatische banen en de schildwachtlklier worden geidentificeerd op
de MRI scan (een scan is mislukt om technische redenen).

Voorafgaand aan de operatie werd, nadat de patient algeheel verdoofd was,
patent blauw kleurstof (Guerbet, Parijs) intradermaal geinjecteerd. De
schildwachtklieren werden gelokaliseerd met behulp van een gamma probe en een
magnetometer prototype I. Skin lokalisatie met magnetometer prototype I en de
gamma-probe waren identiek. Van 9 patienten werden in totaal 19
schildwachtklieren verwijderd. Intra-operatieve lokalisatie met behulp van de
gecombineerde techniek was succesvol in het opsporen van 19/19 (100%) klieren.
Met alleen de magnetometer was de detectierate ook 19/19 (100%). Nadat de
schildwachtklieren door de chirurg gevonden waren konden de meeste
schildwachtklieren gemakkelijk herkent worden door de zwarte kleur (een gevolg
van de SPIO depositie).

Na de pilot-studie werden een aantal problemen geïdentificeerd, waaronder de
storende invloed van grote metalen voorwerpen, de vorm van de probe en de
stabiliteit van het magnetisch veld. Deze problemen werden verholpen en een
tweede prototype werd ontwikkeld (prototype II). De Chief Investigator,
inmiddels werkzaam in Guy's Hospital, rekruteerde 43 patiënten voor in de fase
I / II trial. De algemene ex-vivo SentiMAG schildwachtklier detectierate
bedroeg 86% (37/43 patiënten) en was hoger bij patiënten waarbij SPIO meer dan
1 uur voor de ingreep was geinjecteerd (93%, 14/15). Gegevens over de
performance van de CE-gemarkeerde SentiMag prototype I en prototype II waren
vergelijkbaar en deze gegevens werden opgenomen in de aanvraag voor
CE-goedkeuring. De eerste schildwachtklier biopsie met de CE-gemarkeerde
SentiMag werd met succes uitgevoerd op 6 december 2010. Naar aanleiding van de
fase I/II trial werd een METC aanvraag ingediend om goedkeuring te krijgen
voor een fase II klinische studie met 130 patienten in Guy's Hospital. Deze
aanvraag is al goedgekeurd.

Het voornaamste doel van de studie is om te bepalen of de detectierate van de
nieuwe techniek (magnetic tracer en magnetometer) vergelijkbaar is met de
detectierate van de gebruikelijke techniek (patent blauw en radioisotoop; of
alleen radioisotoop)

Het primaire doel van de pre-operatieve MRI scan van de axilla is om de
schildwachtklieren te localiseren. Het secundaire doel van de pre-operatieve en
de ex-vivo MRI scan is om te bepalen of een MRI scan van de oksel gebruikt kan
worden als betrouwbare, niet-invasieve methode om lymfklieren metastasen in
borstkanker patienten te identificeren.

De SentiMAG Multicenter Studie is een fase II studie om te bepalen of een
nieuwe techniek voor schildwachtklier detectie gelijkwaardig is aan de
bestaande techniek. De studie is een internationale multicenter studie die in
eerste instantie in 6 centra zal worden uitgevoerd (5 centra in de UK en 1 in
Nederland - MST, Enschede). Aangezien het MST voor Nederland het enige
ziekenhuis is waar de trial zal worden uitgevoerd dienen wij de trial in als
een monocenter studie.

De studie wordt gecoördineerd door de Chief Investigator, Dr Michael Douek,
vanuit King's College London (Guy's Hospital) . In de Multicenter studie zullen
in totaal 176 patienten worden geincludeerd (uitgaande van 10% drop-out). Elk
deelnemend ziekenhuis wordt verzocht 30 patienten te includeren. De Multicenter
studie wordt gesloten als er 160 volledige datasets zijn verkregen.

Patiënten krijgen een radio-isotoop injectie en een subcutane injectie met 2 ml
Sienna+. De Sienna+ injectie kan worden gegeven tot dertig minuten voor de
operatie. In de centra die deelnemen aan het MRI-subprotocol, zullen patiënten
een pre-operatieve MRI-scan van de oksel ondergaan voor en na injectie van
Sienna+. De pre-operatieve MRI-scan zal ook in het MST worden uitgevoerd. De
kosten hiervoor worden volledig gedekt door de Universiteit Twente.

Intra-operatief krijgen de patienten een intradermale injectie van patent blauw
(Guerbet, Parijs). Alle klieren die met behulp van de gamma-probe of SentiMag
gevonden worden, worden weggehaald. Klieren die blauw of zwart gekleurd zijn
worden ook weggenomen. In de centra's die beschikking hebben over een
hoge-resolutie MRI scanner (9.4T of hoger) zal een ex-vivo MRI scan van de
weggenomen klieren worden gemaakt. In Enschede zal de ex-vivo MRI scan worden
gedaan op de hoge resolutie scanner op de Universiteit van Twente (UT). Tevens
zal op de UT van elke weggenomen klier de hoeveelheid ijzer bepaald worden met
behulp van een kwantitatieve magnetometer.

Alle weggenomen lymfeklieren zullen histopathologisch worden beoordeeld in het
pathologie lab. De histopathologische bevindingen worden vervolgens gerelateerd
aan de schildwachtklier detectierate van de nieuwe techniek en de bestaande
techniek.

Follow-up zal tussen 7-14 dagen na de operatie plaatsvinden. Het doel van deze
post-operatieve follow-up is om te beoordelen of verkleuring van de huid is
opgetreden als gevolg van patent blauw en/of Sienna+ injectie. Tevens zal
gekeken worden of andere bijwerkingen zijn opgetreden. Als verkleuring van de
huid aanwezig is zullen foto's genomen worden. Verdere follow-up zal 3 maanden
en 1 jaar na de operatie plaatsvinden. Hierna zal follow-up plaatsvinden in
overeenstemming met het huidige, lokale beleid, voor een periode van 5 jaar na
de operatie.

Voorafgaand aan de operatie zal een MRI-scan van de oksel worden gemaakt. De scan duurt in totaal ongeveer 60 minuten. Wanneer de patient gepositioneerd is in de scanner zal een eerste scan worden uitgevoerd. Na de eerste scan wordt 2 ml Sienna+ subcutaan, peri-areolair geinjecteerd. Vervolgens wordt een tweede scan uitgevoerd. Het kan zo zijn dat er een extra scan moet worden gemaakt na 2 uur of 24 uur; hiervoor is geen extra Sienna+ injectie nodig. De operatie zal worden uitgevoerd zoals reeds gepland door de chirurg. Als aanvulling op de normale patent blauw en radio-isotoop injectie wordt 2ml Sienna+ subcutaan, peri-areolair geinjecteerd. Deze Sienna+ injectie is niet nodig indien de operatie plaatsvindt binnen 24 uur na de MRI scan. Tijdens de operatie worden de klieren gedetecteerd met de normale detector (gamma-probe), de magnetometer (SentiMag) en visueel (blauw en zwart-bruine kleur). De gedetecteerde klieren worden uitgesneden en vervolgens meegenomen naar de Universiteit van Twente. Daar wordt een ex-vivo hoge resolutie MRI scan van de klieren gemaakt en zal elke klier met een kwantitatieve magnetometer worden gemeten (dit om de hoeveelheid ijzer in de klier te bepalen). Ex-vivo betekent dat de klieren op het moment van scannen niet meer in het lichaam zijn; de patiënt is dus niet betrokken bij deze procedure. Na de ex-vivo MRI scan en de meting met de magnetometer worden de lymfeklieren als onderdeel van de gebruikelijke procedure naar het pathologie laboratorium gestuurd voor analyse. De pathologishe analyse is dus geen extra procedure die onderdeel uitmaakt van de studie.

Zoals reeds vermeld in sectie E9 is er een kans op het ontstaan van
huidverkleuring (tatoeage) na de injectie van Sienna+. Echter, huidverkleuring
is met name een probleem bij het gebruik van de patent blauwe kleurstof en niet
bij het gebruik van een magnetische tracer. In eerdere studies (paragraaf 1.3
en 1.4 in het protocol) hebben we gebruik gemaakt van een magnetisch tracer die
vergelijkbaar is met Sienna+, genaamd Endorem. Injectie van Endorem resulteerde
in een minimale verkleuring van de huid in slechts 6 van de 51 patiënten.

Een ander potentieel risico is het ontwikkelen van bijwerkingen, zoals
overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, jeuk, en duizeligheid), na injectie van
Sienna+. Echter, patienten die een intraveneuze injectie kregen met Resovist
(een magnetische tracer die sterk overeenkomt met Sienna+) in een aanzienlijk
hogere dosis toonde slechts in 1% van de gevallen bijwerkingen. In deze studie
is de kans voor het ontwikkelen van bijwerkingen aanzienlijk lager, aangezien
Sienna+ lokaal wordt geinjecteerd in een aanzienlijk lagere dosis. Tevens zal
een groot deel van de tracer operatief worden verwijderd op het moment dat de
klieren worden weggesneden.

Sienna + is getest en beoordeeld zoals gespecificeerd in EN 10993-1:2009 op
basis van de opgegeven plaats van injectie. Sienna+ toonde geen ernstige
reactie na de injectie.

De verkregen CE-markering van Sienna + is een bewijs dat er, naast de kans op
huidverkleuring (tattooing), geen extra risico's voor de deelnemers zijn.