een gerandomiseerde fase 2 studie met BEZ235 versus everolimus bij patienten met gevorderde pancreas neuroendocrine tumoren.

Neuroendrocriene tumoren (NET) zijn een genetisch diverse groep van zeldzame
magligne tumoren welke onstaan zijn uit neuroendrocrine cellen uit het gehele
lichaam. Ze vormen een klinische uitdaging, niet enkel omdat door de
diversiteit van hun biologische gedrag onderlinge NETs kunnen vertonen, maar
mede door de varieteit van symptomen die ze veroorzaken.

Ongeveer 40-50% van NET zijn functionele tumoren. Niet functionele tumoren,
welke klinische symptomen geven door de hypersecretie van hormonen en
bioactieve amines, vertonen symptomen lijkend op gevorderde tumorgroei.

NET worden geklassificeerd door hun embrionale origine as foregut, midgut en
hindgut NETs. Het WHO stadierings systeem deelt gastroenteropancreatisch-NET in
volgens hun primairy tumor locatie, grootte, mitotische activiteit,
invasiviteit en functionele status. De ENETS heeft een TNM systeem opgezet.
Hierbij worden de tumoren gegradeerd volgens de mitotische activiteit van de
tumor gemeten door Ki-67 kleuring en mitose telling. Lage graag tumoren hebben
Ki-67 in *2% van de tumor cellen, gemiddelde graad tumoren (G2) in >3-20% en
hoge graad tumoren door >20%. Lage en gemiddelde graad NETs worden ook wel goed
gedifferentieerde NETs genoemd en hoge graad slecht gedifferentieerde NETs
(Hochwald 2002, Klöppel 2009) .

De prognose voor patienten met NET hangt vooral af van de graad en tumor
spreiding. Terwijl patienten met G1 en G2 NET een goede prognose, hebben
tumoren met G3 een slechte prognose en lage overleving. Gelijkerwijs hebben
patienten met lokale ziekte een betere prognose een betere uitkomst dan
patienten met een gemetastaseerde ziekte. Overleving hangt ook samen met de
locatie van de primaire tumor

Up-regulatie van de PI3K signaalroute zou mogelijk betrokken zijn bij het
ontstaan van resistentie tegen mTOR remming. Gebaseerd op deze hypothese, plus
dat BEZ235 zowel PI3K als MTORC1 en MTORC2 complexen remt, vormt de rationale
voor het onderzoeken van de activiteit van BEZ235 in deze patientengroep

Het effect bepalen van de behandeling met BEZ235 tov everolimus op de
progressie vrije overleving in patienten met gevorderde pancreas
neutroendrocrine tumoren die nog niet eerder zijn behandeld met een mTOR remmer

EEn 2 armige studie om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van BEZ235 vs
everolimus

Patienten worden gestratificeerd : 1 wel of geen eerdere SSA behandeling; 2:
wel of geen verhoogde biomarkers: waarbij CgA >2xULN of NSE >1xULN gedefinieerd
is als verhoging.

patienten worden gerandomizeerd 1:1 BEZ235: everolimus
De hoofd analyse voor PFS vindt plaats als ongeveer 70 patienten progressief of
zijn overleden, ongeacht de oorzaak.

Patienten worden gerandomiseerd 1:1 voor de behandeling met of orale BEZ235 400mg BID of orale everolimus 10mg QD De dosis moet worden verlaagd in geval van klinisch relevante toxische effecten, op voorwaarde dat niet aan de criteria voor terugtrekking uit het onderzoek wordt voldaan; deze criteria zijn in het protocol beschreven.

studie onderzoeken worden gedaan tijdens screening, dag 1,15 van de eerste 28
daagse kuur, en dag 1 van vervolgkuren tot aan beeindiging van de therapie
alwaarna patienten terugkomen voor een End of Treatment visite en eventueel
follow up fase.

Risicos:

Toxiciteit door het gebruik van BEZ235 / everolimus
reactie op het gebruik van (CT) contrastvloeistof
bijwerkingen door bloedafnames