De primaire hypothese van dit onderzoek is dat ibrutinib vergeleken met temsirolimus de PFS aanzienlijk verlengt bij patiënten met een recidiverend of refractair MCL die ten minste 1 eerder chemotherapieschema met rituximab hebben gekregen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling van het onderzoek is om te evalueren of een
behandeling met ibrutinib, in vergelijking met temsirolimus, zal leiden tot een
verlenging van de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met een
recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) die ten minste 1 eerdere
chemotherapieschema met daarin rituximab hebben gekregen.
EVALUATIES/EINDPUNTEN WERKZAAMHEID
Om de negen weken worden er evaluaties van de aandoening uitgevoerd
(computertomografie [CT]/magnetische resonantie beeldvorming [MRI], klinische
evaluatie) tot 15 maanden vanaf de eerste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel, en daarna om de 24 weken tot progressie van de
aandoening, overlijden of de klinische afsluiting, welke gebeurtenis het eerste
optreedt. De patiënten die eerder zijn gestopt met de behandeling vanwege
progressie van de aandoening moeten regelmatig geplande evaluaties van de
aandoening ondergaan tot progressie van de aandoening, overlijden of de
klinische afsluiting, welke gebeurtenis het eerste optreedt. Van alle patiënten
worden de volgende gegevens verzameld na de klinische afsluiting:
overlevingsgegevens, EQ-5D-5L, en volgende therapie voor MCL.
Gedurende de Cross Over behandelingsfase, worden de radiologische evaluaties
uitgevoerd volgens de standaardpraktijk en dit tot progressie van de ziekte,
onaanvaardbare toxiciteit of het eind van de studie. De visites voor patiënten
in de cross over naar Ibrutinib zullen plaatsvinden elke 9 weken.
Vragenlijsten worden verzameld tot stopzetting van de behandeling met
Ibrutinib.
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn evaluaties van de respons, de
totale overleving, 1 jaars overleving, responsduur, veiligheid van ibrutinib
vergeleken met temsirolimus, en een karakterisering van het farmacokinetische
profiel van ibrutinib.
FARMACOKINETISCHE EVALUATIES
Van een model afgeleide plasmaconcentraties of resultaten van
blootstellingsparameters (bijv. minimaal waargenomen serumconcentratie [Cmin]
of oppervlakte onder de curve [AUC] kunnen worden onderworpen aan verdere
analyses om de farmacokinetische relatie te verkennen tussen blootstelling aan
ibrutinib en relevante klinische informatie of biomarkergegevens.
EVALUATIES VAN BIOMARKERS
Tumorweefsel uit een lymfeklier of een biopt van een ander orgaan afgenomen
tijdens de screening, bloed afgenomen op verschillende tijdstippen en een
beenmergaspiraat zullen worden geëvalueerd om markers te identificeren die de
respons op of resistentie tegen ibrutinib kunnen voorspellen. Indien mogelijk,
dienen er een biopt van een lymfeklier en een beenmergaspiraat te worden
verzameld bij progressie.
EVALUATIES VAN DE VEILIGHEID
De veiligheid wordt beoordeeld op basis van lichamelijk onderzoek, de
ECOG-criteria voor prestatiestatus, laboratoriumtests, bewaking van ongewenste
voorvallen en gebruik van gelijktijdige medicatie. Ongewenste voorvallen die
optreden tussen ondertekening van het toestemmingsformulier tot 30 dagen na de
laatste dosis ibrutinib of temsirolimus, of tot de start van een volgende
therapie voor MCL zullen worden geregistreerd. De ernst van de ongewenste
voorvallen wordt beoordeeld aan de hand van de NCI-CTCAE (National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versie 4.03.
Intracraniële bloedingen en ernstige bloedingen zijn geïdentificeerd als
ongewenste voorvallen van speciaal belang. Deze voorvallen moeten uitgebreider
worden gerapporteerd en geregistreerd.
Achtergrond van het onderzoek
Ibrutinib is een selectieve, onomkeerbare klein-moleculaire remmer van Brutons
tyrosinekinase (BTK) en de eerste in zijn klasse, die momenteel wordt
ontwikkeld in een samenwerkingsverband van Janssen Research & Development, LLC
(JRD) en Pharmacyclics, Inc., voor de behandeling van maligne
B-celaandoeningen.
Men heeft aangetoond dat Ibrutinib een single agent activiteit heeft in
verschillende B-cell lymfomen, incl MCL, met ook een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel.
Er werd een respons van ongeveer 70% waargenomen in een klinisch onderzoek in
Fase 2 van ibrutinib voor de behandeling van patiënten met een
recidiverend/refractair MCL.
MCL is een zeldzame en ongeneesbaar subtype van NHL. Intensieve therapie is
moeilijk voor de meeste patienten (hoge leeftijd en vaak comorbiditeiten). Eens
de ziekte progressief is na de eerste lijn van behandeling, is de prognosis
slecht. Veel onderzoeksbehandelingen zijn getest en gebruikt, maar er is
globaal geen acceptabele standaardbehandeling voor patienten met MCL die
progressief zijn na de eerste lijn van behandeling.
Doel van het onderzoek
De primaire hypothese van dit onderzoek is dat ibrutinib vergeleken met
temsirolimus de PFS aanzienlijk verlengt bij patiënten met een recidiverend of
refractair MCL die ten minste 1 eerder chemotherapieschema met rituximab hebben
gekregen.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, multicentrisch onderzoek
in Fase 3 onderzoek van ongeveer 280 geschikte patiënten, om de werkzaamheid en
veiligheid van ibrutinib te evalueren, in vergelijking met temsirolimus, bij
patiënten met een recidiverend of refractair MCL die ten minste 1 eerdere
chemotherapieschema met rituximab hebben gekregen. De patiënten worden
gerandomiseerd in een 1:1 verhouding en gestratificeerd op basis van het aantal
eerdere kuren (1 of 2 vs. * 3); en een vereenvoudigde internationaal
prognostische index voor MCL (MIPI) (laag risico [0-3]; vs. intermediair risico
[4-5]; vs. verhoogd risico [6-11]). De evaluaties van de werkzaamheid zullen
worden uitgevoerd door een internationaal beoordelingscomité (IRC) dat
geblindeerd is voor de informatie over de onderzoeksbehandeling.
De patiënten die worden gerandomiseerd naar behandelgroep A krijgen 560 mg
ibrutinib oraal eenmaal per dag in een cyclus van 21 dagen. De patiënten die
worden gerandomiseerd naar behandelgroep B krijgen intraveneus (i.v.)
temsirolimus 175 mg op dag 1, 8 en 15 van de eerste cyclus gevolgd door 75 mg
op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De behandeling in beide groepen
wordt voorgezet tot progressie van de aandoening of onaanvaardbare toxiciteit
(welke gebeurtenis het eerste optreedt).
Patiënten die behandeling met Temsirolimus ontvangen hebben maar
IRC-geconfirmeerde progressie van de ziekte vertonen, kunnen deelnemen aan het
cross over gedeelte van de studie. Zij krijgen dan een behandeling met 560mg
Ibrutinib oraal, eenmaal per dag en dit in een cyclus van 21 dagen tot
progressie van de ziekte optreedt, onaanvaardbare toxiciteit of tot aan het
eind van de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
zie onderzoeksopzet
Inschatting van belasting en risico
Voor bijwerkingen van Temsirolimus en Ibrutinib: zie geïnformeerde
toestemmingsformulier en ook protocol pg 27-29.
Bijwerkingen van onderzoeksprocedures
Bloedafname:
De mogelijke bijwerkingen van bloedafnames zijn pijn, bloeding, blauwe plekken,
ijlhoofdigheid, flauwvallen en in zeldzame gevallen vorming van een
bloedklonter of infectie met roodheid en irritatie van de ader.
Beenmergafname
De mogelijke bijwerkingen van een beenmergbiopsie zijn pijn, bloeding, blauwe
plekken en infectie, en eventueel een reactie op het verdovingsmiddel.
CT-scans:
Te veel straling in een bepaalde tijdsperiode kan leiden tot het ontstaan van
andere kankers of leukemie.
De patiënten die worden gerandomiseerd naar behandelgroep A krijgen 560 mg
ibrutinib oraal eenmaal per dag in een cyclus van 21 dagen. De patiënten die
worden gerandomiseerd naar behandelgroep B krijgen intraveneus (i.v.)
temsirolimus 175 mg op dag 1, 8 en 15 van de eerste cyclus gevolgd door 75 mg
op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De behandeling in beide groepen
wordt voorgezet tot progressie van de aandoening of onaanvaardbare toxiciteit
(welke gebeurtenis het eerste optreedt).
Patiënten die behandeling met Temsirolimus ontvangen hebben maar
IRC-geconfirmeerde progressie van de ziekte vertonen, kunnen deelnemen aan het
cross over gedeelte van de studie. Zij krijgen dan een behandeling met 560mg
Ibrutinib oraal, eenmaal per dag en dit in een cyclus van 21 dagen tot
progressie van de ziekte optreedt, onaanvaardbare toxiciteit of tot aan het
eind van de studie.
De duur van deelname aan dit onderzoek zal afhangen van de respons op de
behandeling. Er wordt verwacht dat het onderzoek ongeveer 3 jaar zal duren
nadat de laatste patiënt in het onderzoek is opgenomen. Als de patient voor
deze hele duur aan het onderzoek blijft deelnemen, kan het zijn dat de patient
de arts 40 keer moet bezoeken.
Als de resultaten van de bloedtests niet normaal zijn of als de patient
bijwerkingen ondervindt, kan de arts de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
verlagen of de behandeling helemaal beëindigen.
Publiek
Turnhoutsebaan 30
Beerse 2340
BE
Wetenschappelijk
Turnhoutsebaan 30
Beerse 2340
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Een bevestigde diagnose van MCL
- Ten minste 1 eerder chemotherapieschema dat rituximab bevatte (verschillende behandelingslijnen zijn aparte of combinatiebehandelingen die ofwel gescheiden zijn door progressie van de ziekte ofwel door een 6 maanden behandelingsvrije periode);
- Ten minste 1 meetbare locatie van de aandoening zoals beschreven in de Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma;
- Recidief of progressie van aandoening gedocumenteerd na de laatste anti-MCL therapie;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus graad 0 of 1;
-Protocol-gedefinieerde hematologische en biochemische labwaarden;Voornaamste inclusiecriteria voor Cross Over naar behandeling met Ibrutinib :
- IRC-geconfimeerde progressie van de ziekte na behandeling met Temsirolimus, en goedkeuring van de studie arts
- Protocol-gedefinieerde hematologische en biochemische labwaarden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Eerder gebruik van nitrosureas binnen 6 weken, chemotherapie binnen 3 weken, therapeutische antikanker antilichamen binnen 4 weken, radio- of toxin-immunoconjugaten binnen 10 weken, bestralingstherapie of een onderzoeksbehandeling binnen 3 weken of een grote operatie binnen 4 weken van randomizatie.
- een eerdere behandeling met temsirolimus, een ander mTOR inhibitor, ibrutinib of een andere Brutons tyrosine kinase (BTK) inhibitor;
-Gekende centraal zenuwstelsel lymfomen;
-Een eerdere behandeling met allogene of autologe hematopoietische stamcel transplantaat minder dan of gelijk aan 6 maanden voor de randomisatiedatum of behandeld met immuno-suppressiva of een bewijs van aktieve graft versus host disease;
-Gediagnosticeerd of behandeld voor andere dan MCL maligniteiten, behalve: maligniteiten verzorgend behandeld en zonder gekende actieve ziekte meer dan 3 jaar voor randomisatie, goed behandelde non-melanoma huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van de ziekte, goed behandelde baarmoederkanker in situ zonder bewijs van de ziekte;
-Geschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voor de randomisatie;
-Gewijzigd criteria per amendement: Geen behandeling met de anticoagulantie therapie Warfarin of equivalente vitamine K antagonisten (bvb. phenprocoumon);
-Gewijzigd criteria per amendement: Geen behandeling met sterke CYP3A4/5 inhibitoren;
-Klinisch significante cardiovasculaire ziekte zials een ongecontroleerde of symptomatische arrhytimie, congestive hartfalen, of een myocard infarct binnen 6 maanden voor de Screening, of elke Klasse 3 (moderate) of Klasse 4 (severe) hartziekte gedefinieerd in the New York Heart Association Functional Classification;
-Gekende geschiedenis van Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) of aktief hepatitis C (HCV) of aktief hepatitis B virus (HBV) infectie of een ongecontroleerde aktieve systemische infectie die intraveneuse antibiotica vraagt;
-Een zwanger vrouw of een vrouw die borstvoeding geeft;
-Elke levensbedreigende ziekte, medische conditie of een orgaan systemische dysfunctie, die volgens de mening van de onderzoeker de veligheid van de patient zou kunnen in het gedrang brengen, die zou kunnen interfereren met de absorptie of het metabolisme van de ibrutinibs capsules of die het resultaat van de studie in risico zou kunnen brengen.;Voornaamse Exclusiecriteria voor Cross Over naar behandeling met Ibrutinib:
- Geschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voor de start van de Cross Over behandeling
- Geen behandeling met de anticoagulantie therapie Warfarin of equivalente vitamine K antagonisten (bvb. phenprocoumon)
- Geen behandeling met sterke CYP3A inhibitoren
- Klinisch significante cardiovasculaire ziekte zials een ongecontroleerde of symptomatische arrhythmie, congestive hartfalen, of een myocard infarct binnen 6 maanden voor de pre-crossover screening
-Elke levensbedreigende ziekte, medische conditie of een orgaan systemische dysfunctie, die volgens de mening van de onderzoeker de veligheid van de patient zou kunnen in het gedrang brengen, die zou kunnen interfereren met de absorptie of het metabolisme van de ibrutinib capsules of die het resultaat van de studie in gevaar zou kunnen brengen.
- vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-000601-74-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01646021 |
| CCMO | NL41823.029.12 |