Ontwikkeling van een optimaal monstername model waarmee de AUC van clozapine geschat kan worden en de klinische validatie van de bloedspot methode voor clozapine

Clozapine is een van de meest effectieve antipsychotica tot op heden
beschikbaar. Het middel wordt voornamelijk gebruikt bij patiënten die
refractair of intolerant zijn voor andere antipsychotica. De plasma
concentratie van of blootstelling aan clozapine is erg belangrijk voor de
werkzaamheid van de behandeling. Tot op heden is er echter nog geen duidelijk
verband aangetoond tussen de dosis en de plasmaconcentratie van clozapine. Dit
wordt veroorzaakt door verschillende genetische, individuele en
omgevingsfactoren. Tevens kan ook co-morbiditeit de plasmaconcentratie van
clozapine beïnvloeden.
Aangezien veel verschillende factoren van invloed zijn op de clozapine
plasmaconcentratie, is monitoring van de clozapine plasmaspiegel (TDM) een
belangrijk onderdeel van de behandeling met clozapine. Concentratiemetingen
zijn dan ook gebruikelijk geworden in de behandeling van een patiënt met
clozapine. De clozapine plasmaconcentratie wordt in het algemeen bepaald bij
aanvang van de behandeling, wanneer er een slechte respons op het geneesmiddel
is, bij verwachte interacties, het vermoeden van een intoxicatie, infecties, de
stop of start van roken of controletherapie bij een hogere doses. Plasma
niveaus boven de 350 ug/L lijken een betere therapie-respons te geven, hoewel
patiënten ook kunnen reageren bij spiegels onder de 350 ug/L.
Bij TDM, worden zowel de clozapine plasma niveaus als de niveaus van de
belangrijkste metaboliet van clozapine, desmethylclozapine, bepaald met behulp
van de dalspiegel concentratie. De relatie tussen de clozapine en
desmethylclozapine concentratie geeft een indruk van het farmacokinetische
profiel van clozapine. Echter dalspiegel monitoring voor
clozapine/desmethylclozapine is mogelijk niet optimaal in alle gevallen.
Patiënten met dezelfde dalspiegel hoeven niet een even grote blootstelling aan
het geneesmiddel te hebben, zoals beoordeeld door het farmacokinetisch profiel.
De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) is mogelijk een
betere indicator van de blootstelling aan clozapine. Echter, voor het opstellen
van een AUC 0-12u van clozapine, moeten er meerdere monsters worden afgenomen
in een korte periode. Dit maakt het opstellen van een AUC 0-12u intensief,
tijdrovend en oneconomisch. Een beperkt sampling model waarmee de AUC 0-12u
geschat kan worden aan de hand van een beperkt aantal monster zou kunnen helpen
om deze problemen te overwinnen. In dit onderzoek gaan we bepalen welke
afnametijd of combinatie van de afnametijden de beste schatting geeft van de
AUC van clozapine. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een populatie
farmacokinetisch model van clozapine.
Om TDM nog eenvoudiger en patiëntvriendelijker te maken, zal gebruikt worden
gemaakt van de bloedspot methode (DBS). DBS monsters zijn droog, stabiel en
eenvoudig af te nemen in vergelijking met conventionele monsters. Wij
veronderstellen dat de DBS methode geschikt is voor het bepalen van clozapine
plasmaspiegels bij patiënten met schizofrene stoornissen. De DBS-methode moet
echter eerst gevalideerd worden in een klinische setting om de betrouwbaarheid
van de methode te garanderen. In dit onderzoek worden de analyse resultaten van
veneuze bloedmonsters vergeleken met de analyse resultaten van de DBS
monsters.
In toekomstig onderzoek zal de correlatie tussen de clozapine plasma
concentratie, de gegeven dosering en het klinische effect worden onderzocht.
Een model waarmee met behulp van een minimaal aantal monsters de AUC geschat
kan worden en daarmee de blootstelling, zal zeer nuttig zijn in dit onderzoek.
Bovendien zal monstername m.b.v. DBS een groot voordeel zijn bij het verzamelen
en transporteren van bloedmonsters vanuit verschillende instellingen. DBS
monsters zijn droog en stabiel en gemakkelijk te vervoeren met behulp van de
gebruikelijke transportsystemen (post). Bovendien kunnen ze gemeten en
opgeslagen bij kamertemperaturen. Gekoelde opslag en transport zoals vereist
bij vloeibare bloedmonsters is niet nodig.

- Een **model voor therapeutische drug monitoring ontwikkelen waarmee de
AUC0-12u bij patiënten behandeld met clozapine geschat kan worden.
- Klinische validatie van de DBS methode gericht op de analyse van clozapine.
- Bepalen welk monster punt of welke combinatie van de monter punten de beste
schatting geeft van de AUC met behulp van een ontwikkeld populatie PK model.
- Externe validatie van het model met behulp van data van Russische patienten.

a) Werving van 15 schizofrene patiënten (man of vrouw, Kaukasische etniciteit,
18 tot 55 jaar) die onder stabiele mono-therapie zijn met 200-600 mg clozapine
in een enkele dosis 's ochtends gedurende ten minste twee weken en die geen
voorgedefinieerde excluderende co-medicatie gebruiken. Alle gebruikte
co-medicatie dient te worden geregistreerd inclusief de dosering, het gebruik
en de generieke namen.

b) Verzamelen van veneuze bloedmonsters van ongeveer 5 ml vóór inname van
clozapine en 2, 4, 6, 8 en 12 uur na orale toediening van clozapine ( als 12
uur haalbaar is).

c) Vingerprik DBS (2-3 bloeddruppels) vóór de inname van clozapine en 2, 4, 6,
8 en 12 uur na orale toediening van clozapine.

d) Veneuze DBS vóór inname van clozapine en 2, 4, 6, 8 en 12 uur na orale
toediening van clozapine door pipetteren 3 * 50 ul van het veneuze
bloedmonster op een gedroogde bloedvlek papier.

e) Opslag van alle verkregen veneuze plasma monsters bij -80 C.

f) Clozapine serum concentratie-tijd gegevens voor de externe valaidatie van
het model worden ter beschikking gesteld door het Mental Health Research
Institute in Tomsk, als onderdeel van een samenwerkingsverband.

Patiënten kunnen licht ongemak ervaren tijdens het veneus afnemen van
bloedmonsters en bij de bloedafname met behulp van een vingerprik. De
vingerprik wordt echter op grote schaal toegepast voor zelftest glucose
controle bij patiënten met diabetes en zelftest INR controle bij patiënten die
anticoagulantia.