Effectiviteit van 12 weken boceprevir toegevoegd aan de standaard therapie bestaande uit peginterferon-alpha-2b en ribavirin voor de behandeling van acute HCV genotype 1 in HIV co-geinfecteerde patienten.

Sinds 2000 worden in Europa, de Verenigde Staten en Australië uitbraken
gerapporteerd van acute HCV onder hiv-positieve mannen die seks hebben met
mannen (MSM) maar geen intraveneuze drugs gebruiken(1). Opmerkelijk is hierbij
dus dat de meerderheid van HCV-infecties opgelopen werd via permucosale
transmissie en niet parenterale risicofactoren. Deze route van transmissie
staat in contrast met de zeer lage incidentie van HCV-infecties onder HCV
serodiscordante heteroseksuele koppels. In de Zwitserse HIV cohort studie werd
een 18-voudige toename van de incidentie van nieuw verworven HCV onder MSM
gezien van 0,3 per 100 persoonsjaren in 2008 naar 4.1 in 2011 (6). Hiermee was
2011 voor het eerst de incidentie van acute HCV hoger onder MSM dan onder IV
drugsgebruikers.

De meerderheid van acute HCV-infecties onder MSM zijn genotype 1. De
meerderheid van de acute HCV genotype 1-infecties bij HIV-positieve patiënten
kan worden genezen met 6 maanden therapie met Peginterferon (P) + Ribavirine
(R) waarbij genezing (SVR) gezien bereikt wordt bij 75% . Dit contrasteert met
de veel lagere genezingskansen (29-46%) bij de behandeling van chronische HCV
genotype 1 bij HIV-positieve patiënten die met P + R-behandelid worden
gedurende een langere behandelperiode van 12 maanden.

Sinds de komst van boceprevir (Victrelis ®) en telaprevir in 2012 is de
behandeling van chronische HCV genotype 1 infecties aanzienlijk verbeterd. Fase
III studies van beide geneesmiddelen in HCV mono-geïnfecteerde patiënten
toonden een SVR van 67-75%.

De kans op een SVR tijdens P + R-therapie van een acute HCV-infectie bij MSM
kan op een betrouwbare wijze worden voorspeld wanneer HCV-RNA niet meer
aantoonbaar is 4 weken na de start van de behandeling (snelle virale respons,
RVR) met een positief voorspellende waarden boven de 90%. Bij patiënten
behandeld met P + R voor chronische HCV, wordt het percentage RVR aanzienlijk
verhoogd wanneer een HCV proteaseremmer aan de P+R werd toegevoegd. Zo werd in
de fase III studie van telaprevir voor chronische HCV genotype 1-geïnfecteerde
patiënten een RVR percentage van 66% gezien met triple therapie en maar 9% met
alleen P+R. Ook in de boceprevir fase III studies werd tijdens een behandeling
met boceprevir + P+R een veel snellere daling van HCV RNA gezien en dus een
hoger percentage RVR. Een exact cijfer kan hierover echter niet gegeven worden
omdat boceprevir altijd gegeven wordt na een lead-in fase waarbij de patient
eerst 4 weken wordt voorbehandeld met P+R alleen.

Geen van de HCV protease remmers zijn ook onderzocht voor de behandeling van
acute HCV infectie. Zoals hierboven vermeld, zorgt bij chronische hepatitis C
behandeling de toevoeging van een HCV protease remmer aan P+R voor hogere RVR
percentages. Hiermee werd het verkorten van de therapie tot 24 weken mogelijk
voor een groot deel van de patienten zonder verlies van effectiviteit.

Ook in patienten met acute HCV-infectie is het hebben van een RVR een
betrouwbare voorspeller voor het hebben van een SVR. Daarom veronderstellen we
dat ook bij gebruik van boceprevir (Victrelis ®) in combinatie met een P + R
voor de behandeling van acute HCV, het aantal patiënten dat binnen de 4 weken
na start van de therapie HCV RNA vrij wordt zal toenemen en dat daarmee de
behandeling kan worden ingekort tot 12 weken in plaats van 24 weken.

Zeer recent werd deze hypothese bevestigd in een kleine studie (n = 17) waarbij
12 weken telaprevir + P + R werd gegeven aan patienten met acute HCV genotype 1
die werd gepresenteerd op het jaarlijkse HIV congres (CROI maart 2013). Het
hoge percentage patienten met een gunstig IL28 polymorfisme samen met de kleine
steekproef maakt het moeilijk om definitieve conclusies te trekken. De
resultaten zijn echter duidelijk bemoedigend.

De behandeling van chronische HCV bij hiv-geïnfecteerde patiënten met P + R +
boceprevir (Victrelis ®) wordt gegeven gedurende 48 weken. Deze behandeling
gaat gepaard met niet-triviale bijwerkingen (anemie, dysgeusie, huiduitslag,
vermoeidheid, depressie) die toenemen met een toegenomen duur van de
behandeling en vaak leiden tot vroegtijdige stopzetting van de behandeling. Een
kortere duur van de therapie zou dan ook een grote stap voorwaarts zijn als
deze even effectief is als een langer behandeling. Daarom zal deze studie
bestuderen hoeveel patienten met acute HCV genotype 1 en een RVR na 4 weken
therapie met boceprevir + P+ R er genezen (SVR bereiken) wanneer ze 12-week
behandeld worden met deze triple therapie.

De werkzaamheid en verdraagzaamheid documenteren van een 12 weken behandeling
met boceprevir (Victrelis ®) toegevoegd aan de standaard behandeling met
peginterferon alfa-2b (Pegintron ®) SC en ribavirine PO bij HIV-1 positieve
patienten met een acute HCV genotype 1-infectie die na 4 weken behandeling met
deze triple therapie HCV RNA vrij waren.

Prospectieve open-label proof of concept klinische studie waarin 60 acute HCV
genotype 1 patiënten die gekend zijn met HIV gedurende 12 weken met boceprevir
(Victrelis ®) P + R behandeld zullen worden. Deze behandeling wordt uiterlijk
26 weken na vermoedelijke dag van infectie gestart. Therapie gestart uiterlijk
26 weken na de vermoedelijke dag van HCV-infectie.

Het vaststellen van een RVR na 4 weken P + R lead-in therape voorafgaand aan
boceprevir kan nuttig zijn bij patiënten behandeld voor chronische HCV. Dit is
echter niet het geval wanneer patienten met acute HCV behandeld worden omdat al
85% van hen een RVR na 4 weken heeft wanneer ze behandeld worden met P + R
therapie alleen. Daarom werd een P+R lead-in fase niet opgenomen in dit
protocol. Bovendien is het de bedoeling om de effectiviteit van een kortere
behandeling van 12 weken (in plaats van 24 weken met de huidige standaard
behandeling met P+R voor acute HCV) te bestuderen. Bovendien lijkt het risico
van virale doorbraak of resistentie ontwikkeling tegen boceprevir (Victrelis ®)
niet hoger wanneer deze behandeling niet wordt voorafgegaan door een lead-in
fase zoals bleek uit de sprint-1 studie.

Patiënten met een volledige RVR (HCV-RNA niet detecteerbaar) na 28 dagen triple
therapie zullen verder mogen gaan met boceprevir (Victrelis ®) van dag 29 tot
84 en stoppen deze behandeling dan op dag 84.

Patiënten zonder RVR maar met minimaal een 2log daling in HCV RNA zullen
doorgaan met boceprevir P+R als er op dag 42 of 56 een negatief HCV RNA is. Als
er op dag 56 geen negatief HCV RNA is zal de behandeling met boceprevir P+R
voortgezet worden tot maximaal week 24.

Patienten zonder 2log HCV RNA daling op week 4 zullen stoppen met de
behandeling. Patienten die tijdens behandeling een stijging in het HCV RNA
hebben, zullen direct stoppen met de behandeling.

behandeling met boceprevir, peginterferon en ribavirin

belasting: 3 extra bezoeken aan polikliniek, alleen voor Erasmus MC patienten
extra bloedafnames van totaal 120 ml.

Risico:
Risico's van een behandeling met boceprevir, peginterferon en ribavirin therapie
Risico's van aanpassen van HAART (nodig om interacties met studiemedicatie te
voorkomen)

Voordelen: Mogelijk een kortere behandeling voor acute hepatitis C (3 ipv 6
maanden) en daarom mogelijk minder bijwerkingen.
Nieuwe inzichten in de pathofysiology van Acute HCV.