Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra ter evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van eculizumab bij proefpersonen met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG)

Myasthenia gravis is een zeldzame, verzwakkende, verworven auto-immuunziekte
van de neuromusculaire verbinding (neuromuscular junction, NMJ), veroorzaakt
door falen van de neuromusculaire transmissie ten gevolge van de binding van
auto-antistoffen (antibodies, Abs) aan eiwitten die een rol spelen in de
signalering bij de neuromusculaire verbinding (NMJ). Myasthenia gravis wordt
klinisch gekenmerkt door zwakte en vermoeibaarheid van skeletspieren. De
prevalentie van MG wordt geschat op 14-20 per 100.000 mensen in de Verenigde
Staten. Binnen de populatie van MG-patiënten bestaan er veel verschillende
graden van ernst van de ziekte. Hoewel veel patiënten met MG behandeld kunnen
worden met anticholinesterase remmers en immunosuppressiva, is er een groep
patiënten die gegeneraliseerde zwakte en bulbaire tekenen en symptomen van de
ziekte blijft houden ondanks een juiste dosering van hun behandeling met
immunosuppressiva. Voor deze patiënten is het medisch noodzakelijk dat er
alternatieve behandelingsstrategieën komen die gericht zijn op verschillende
pathofysiologische aspecten van de ziekte. Aangezien complementactivering een
hoofdrol speelt in de pathofysiologie van MG, kan eculizumab, een terminale
complement remmer, als zodanig hulp bieden aan patiënten die gegeneraliseerde
zwakte en bulbaire tekenen en symptomen blijven houden ondanks hun huidige
standaardzorg. Alexion heeft een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd pilotonderzoek in fase II (gekruiste opzet), met
protocolnummer C08-001, afgerond, om de veiligheid en doeltreffendheid van
eculizumab bij 14 proefpersonen met refractaire gMG te bepalen. In dit klinisch
onderzoek in fase 2 vertoonde 86% (6/7) van de proefpersonen in de
eculizumabgroep een afname van >=3 punten in de score van de kwantitatieve MG
(Quantitative MG, QMG) versus 57% (4/7) in de placebogroep, vertoonde 86% (6/7)
een wijziging van >=2 punten in de MG-activiteiten van het Algemene Dagelijkse
Levensverrichtingenprofiel (MG-ADL) versus 57% (4/7) in de placebogroep, en was
de gemiddelde verandering t.o.v. baseline in de MG-ADL -4,1 punten. De gegevens
van het pilotonderzoek (C08-001) bieden voorlopige evidentie van de veiligheid
en doeltreffendheid van eculizumab bij behandeling van refractaire gMG en
rechtvaardigen verder onderzoek.

Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de doeltreffendheid van eculizumab in vergelijking met
placebo bij behandeling van refractaire gMG op basis van de verbetering in het
MG-specifieke dagelijkse levensverrichtingen profiel (MG-ADL).

Secundaire doelstellingen:
- Veiligheid en verdraagbaarheid van eculizumab in vergelijking met placebo bij
proefpersonen met gMG
- Het beoordelen van de doeltreffendheid van eculizumab in vergelijking met
placebo
- Het beschrijven van de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) en de
farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) van eculizumab.
- Het karakteriseren van de werking van eculizumab op de metingen van de
kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) in vergelijking met placebo

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen in meerdere centra ter evaluatie van de veiligheid en
doeltreffendheid van eculizumab voor behandeling van proefpersonen met
refractaire gMG. Op dag 1 worden er ongeveer 92 geschikt bevonden proefpersonen
in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een van twee behandelgroepen, (1)
infusie van eculizumab of (2) infusie van placebo. Proefpersonen kunnen
doorgaan met het gebruik van hun vast(e) dosis/type ondersteunende
immunosuppressiva (Immunosuppressive Therapy, IST), maar tijdens het onderzoek
zijn nieuwe IST*s en toename van de dosis in de IST niet geoorloofd. In dit
onderzoek zijn er 3 perioden: screeningperiode, onderzoeksperiode en
opvolgingsperiode (voor proefpersonen die zich uit dit onderzoek terugtrekken
of niet toetreden tot het verlengingsonderzoek). Proefpersonen kunnen de kans
krijgen om deel te nemen aan een uitbreidingsonderzoek (afzonderlijk protocol)
om na afloop van dit onderzoek eculizumab te krijgen.

Het onderzoeksproduct (IP), eculizumab of placebo, wordt intraveneus toegediend volgens het volgende regime: Inductiefase: Eculizumab of placebo; 3 flacons met IP (equivalent aan 900 mg eculizumab) wekelijks x 4 (om de 7 dagen ±2 dagen) gevolgd door 4 flacons met IP (equivalent aan 1200 mg eculizumab) één week later voor de vijfde dosis. Onderhoudsfase: Eculizumab of placebo: 4 flacons met IP (equivalent aan 1200 mg eculizumab) om de twee weken (om de 14 dagen ±2 dagen). Bijkomende doses: Als PE wordt toegediend vanwege een klinische verergering (zoals in dit protocol gedefinieerd), wordt er extra IP (2 flacons) toegediend binnen de 60 minuten na het einde van elke PE-sessie. Overeenkomstig het protocol wordt de geplande toediening van het IP voortgezet volgens het gespecificeerde toedieningsschema voor de proefpersoon. Als voorzien is dat de proefpersoon de in het protocol geplande dosis op de dag van een PE-sessie ontvangt, dan moet de geplande dosis binnen de 60 minuten na het eind van de PE-sessie toegediend worden.

De voorgestelde fase III klinische studie omvat alleen patiënten met
refractaire gegeneraliseerde MG. De inclusie criteria zijn bedoeld om patiënten
te selecteren die klinische symptomen blijven behouden, waaronder orofaryngeale
/ respiratoire symptomen, ondanks behandeling met immunosuppressiva of
chronisch gebruik van IVIG of Plasma Exchange met als doel klinische
stabiliteit te handhaven. Dit is een klein deel van de bredere MG populatie,
maar is de populatie met de grootste onbeantwoorde medische behoefte.

Het ontbreken van een effectieve behandeling, de nieuwe en gerichte
werkingsmechanisme van eculizumab en de veelbelovende gegevens over de
werkzaamheid verkregen in de klinische fase II studie steunt het potentiële
voordeel van eculizumab in deze populatie.

Dit programma klinische ontwikkeling is ontworpen om de werkzaamheid van
eculizumab te evalueren in vergelijking met placebo bij de behandeling van
refractaire GMG op basis van de verbetering van de MG - specifieke Activiteiten
van het Dagelijks Leven profiel (MG - ADL).

Het veiligheidsprofiel van eculizumab is uitgebreid gekarakteriseerd bij PNH en
aHUS patiënten. De belangrijkste risico's verbonden aan het gebruik van
eculizumab is het risico van meningokokken-infectie en de belangrijkste
voorkomende maatregelen zijn in het leven geroepen. Het risico van een
meningokokken-infectie is heden ten date in Soliris ® (eculizumab)in minder dan
0,5 voorvallen/100 patiënt jaar behandeling waargenomen.

Daarnaast worden strenge eisen voor anticonceptie gemandateerd om het risico
van onbedoelde zwangerschappen te minimaliseren tijdens de studieperiode en in
de 5 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie zoals momenteel
goedgekeurd in de Soliris ® (eculizumab ) SmPC.

Samengevat, kan de baten/risico verhouding als gunstig worden beschouwd.