Een gerandomizeerd paralle groep, placebo gecontroleerd, dubbel blind multi-center dosis bepalend fase II onderzoek om de farmacodynamische effecten, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van 4 doseringsrichtlijnen te bepalen van de orale sGC stimulator BAY 1021189 gedurende 12 weken bij patienten met een verslechtering van hartfalen en een behouden ejectie fractie (HRpEF)

Hartfalen is geassocieerd met een wijd spectrum aan linker ventrikel (LV)
functie afwijkingen, variërend van patiënten met een normale linker ventrikel
afmetingen en een behouden ejectiefractie (EF) tot die patiënten met een
ernstige dilatatie en een duidelijk verminderde EF (Hunt SA et al., J Am Coll
Cardiol 53:e1*e90). Het is belangrijk om patiënten met een verminderde en
behouden EF van elkaar te onderscheiden omdat zij patiëntengroepen
vertegenwoordigen met verschillende onderliggende pathofysiologische,
hemodynamische en neuro hormonale afwijkingen en met duidelijk te onderscheiden
klinische kenmerken, verschillend risico op slecht verloop en ook verschillende
effectiviteit van bestaande therapieën.

De (sGC)*cyclic guanosine monophosphate (cGMP) pathway is een relevant
mechanisme bij HF dat niet wordt beïnvloed door neuro hormonale antagonisten.
cGMP deficiëntie veroorzaakt twee belangrijke pathofysiologische reacties in
HF: Myocardiale and endotheliale dysfunctie. Herstel van voldoende sGC*cGMP
signalering lijkt een belangrijk pathofysiologisch doel te zijn in HF.
Voorgaande pogingen om cGMP op te hogen bleven echter beperkt.

Een nieuwe klasse van sGC-stimulatoren stimuleert direct de nitrogen-oxyde (NO)
receptor sGC door een tweevoudig werkingsmechanisme. Ten eerste wordt endogeen
NO aangemaakt door de NO-sGC binding te stabiliseren, en ten tweede wordt ook
sGC direct gestimuleerd door een andere bindingsplaats, onafhankelijk van NO.
De 3 maal daagse orale sGC stimulator BAY 63-2521 (riociguat) wordt momenteel
ontwikkeld voor pulmonale hypertensie, inclusief patiënten met HF en
secundaire PH.
In de fase IIb LEPHT studie (IMP14308, NCT01065454) in patiënten met systolisch
HF en secundaire PH, werd riociguat door deze patiënten goed verdragen, en
verbeterde de cardiac index, pulmonary vascular resistance (PVR), systemic
vascular resistance (SVR), en de quality of life (QOL) wanneer toegediend naast
standaard HF behandeling in 16 weeks zonder significant de bloeddruk te
wijzigen of mPAP als primair eindpunt (Circulation. 2012; 126: 2776-2799).

Vaststellen van de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacodynamische effecten, en
de farmacokinetiek van de orale sGC stimulator BAY 1021189 naast standaard
diuretische en co-morbiditeit behandeling in 12 weken in patiënten met
verslechterend chronisch HF met behouden EF (HFpEF) in 4 doseringsarmen en om
de optimale dosering vast te stellen.

Gerandomiseerde parallel-groep, placebo-gecontroleerde, multi-center dose
finding fase II onderzoek, dat de farmacodynamische effecten, veiligheid en
verdraagzaamheid, en farmacokinetiek onderzoekt van 4 dosering regimes van de
orale sGC stimulator BAY 1021189 in 12 weken in patiënten met HF en een
behouden ejectiefractie (HFpEF) die verslechterende tekenen symptomen van HF
vertonen.

12 weken behandeling met studie medicatie

* Het is, zoals met elk nieuw geneesmiddel, altijd mogelijk dat zich (bekende
en onbekende) bijwerkingen voordoen bij het gebruik van de studiemedicatie (zie
additionale informatie bij sectie E9 van dit ABR formulier)
* Maximaal 5 studie bezoeken in 90 dagen
* Bij elk bezoek bloedafname
* Bij elk bezoek lichamelijk onderzoek
* Bij elk bezoek ECG
* Bij 4 bezoeken QOL questionnaire (KCCQ, EQ-5D-3L)
* Bij 2 bezoeken ECHO cardiogram