Een fase II multicenter, open-label, gerandomiseerde studie naar de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van twee verschillende schema's van orale LDE225 bij volwassen patiënten met recidiverende / refractaire of onbehandelde oudere patiënten met acute leukemie

In de laatste 20 jaar is er geen significante verandering in de standaard
behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) geweest. Slechts ~ 45% van AML
patiënten jonger dan 60 jaar zijn na 5 jaar nog in leven ten opzichte van <10%
bij oudere patiënten. Volwassen acute lymfatische leukemie (ALL) patiënten
hebben een veel slechtere prognose dan zijn jeugdige tegenhanger, met een
langdurige overleving bij 35% bij patiënten van 18 tot 60 jaar, en minder dan
10% in oudere patiënten. Hierdoor is een recidiverende / refractaire resistente
acute leukemie bij volwassen nog steeds een gebied van onbeantwoorde medische
behoefte

Gedurende de laatste jaren is er een aanzienlijke vooruitgang geboekt
betreffende de biologische karakterisering van acute leukemie. De traditionele
stelling dat myeloïde leukemische cellen op vergelijkbare wijze ontstaan als
hun normale hematopoïetische tegenhangers, en dat de ziekte kunnen worden
aangedreven door een kleine subset van stamcellen, is bepaald door middel van
uitgebreide studies met zowel primaire menselijke weefsels en verschillende
muis modellen. Studies hebben ook duidelijk aangetoond dat AML populaties zeer
heterogeen zijn en dat de ziekte voort komt uit een subpopulatie van
leukemische stamcellen (LSC). Soortgelijk bewijs is verschenen voor ALL cellen
met LSC eigenschappen die een lage gevoeligheid hebben voor chemotherapie, wat
kan bijdragen aan het falen van de behandeling en de terugkeer van de ziekte.
Dit is mede de rationale is voor een gerichte behandeling van de mogelijke
mechanismen die betrokken bij LSC onderhoud en zelf-vernieuwing.
Het is onlangs aangetoond dat Hedgehog (Hh) signalering een rol speelt in de
zelf-vernieuwing van ALL cellen. Dit is aangetoond in de behandeling van ALL
cellijnen met Smo remmers, en het aantonen van verminderde in vitro
kolonie-vorming en seriële transplantatie bij muizen. Ook is Hh signalering is
gerapporteerd dat actief in humane AML cellen Heb betreft hierbij vooral
primaire CD34 + leukemische cellen en de afwijkende up-regulatie van de route
die betrokken is bij de ontwikkeling, zelf-vernieuwing, en de overleving van
LSC.
Preklinische activiteit is aangetoond in een fase I dosis-escalatie studie van
een orale Hh-remmer als monotherapie bij 6 van de 18 patiënten met AML. Deze
gegevens suggereren dat Hh remming het potentieel heeft om een reactie te
induceren bij zwaar voorbehandelde AML patiënten met een slechte prognose. Alle
bovengenoemde bevindingen, geven aanleiding tot het testen van de werkzaamheid
van LDE225, een krachtige remmer van de Hh route, bij recidiverende /
refractaire acute leukemie.

Dit is een multi-center, open-label, gerandomiseerde, fase II studie. De studie
zal de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van twee LDE225
doseringsschema's bij patiënten met recidiverende / refractaire acute leukemie
of oudere patiënten met onbehandelde acute leukemie evalueren.
Ongeveer 80 patiënten, bestaande uit volwassenen met recidiverende /
refractaire AML of ALL en oudere patiënten met onbehandelde AML of ALL (indien
geacht dat deze patiënten geschikt voor standaard chemotherapie) komen in
aanmerking voor deze studie.
Na ondertekening van de patiënteninformatie en het uitvoeren van screening
evaluaties, zullen patiënten worden gerandomiseerd om ofwel een 400 mg tweemaal
daags of 800 mg eenmaal daags doseringsschema te ontvangen in een 1:1 wijze in
twee fasen (1 en 2). De patiënten die
gerandomiseerd zijn voor de 400 mg tweemaal daags schema arm zullen 400 mg
tweemaal daags ontvangen voor de eerste 2 weken en vervolgen met 800 mg eenmaal
daags.
Plan A: LDE225 400mg tweemaal daags gedurende 2 weken, daarna 800 mg eenmaal
daags vervolgen.
Schema B: LDE225 800 mg eenmaal daags.
Patiënten worden vanaf screening (vóór aanvang van de studie de behandeling)
elke week beoordeeld op werkzaamheid (perifere bloed blast telling) tot en met
week 9 en daarna om de 2 weken tot aan complete remissie (CR of CRI) en
vervolgens elke 4 weken na volledige remissie (CR of CRI). De werkzaamheid zal
ook worden beoordeeld door het uitvoeren beenmerg assessments (zie Tabel 7-1
voor meer informatie). Studiehandelingen kunnen gedaan worden gedaan in ± 1 dag
en beenmerg assessments in ± 3 dagen van het geplande bezoek.
Het totale responspercentage (ORR), d.w.z., het aantal patiënten dat CR, CRi of
PR bereiken, zal worden beoordeeld op basis van de International Working Group
(IWG) criteria voor respons evaluatie in AML patiënten zoals beschreven in
bijlage 2 van het protocol. Dezelfde categorieën van respons beoordeling zullen
worden aangehouden voor AML en ALL patiënten, volgens standaard klinische
praktijk.
Totale overleving (OS) zal worden beoordeeld voor de twee verschillende
doseringsschema*s.
Een interim futiliteitanalyse (IA) wordt uitgevoerd nadat 40 patiënten zijn
gerandomiseerd (d.w.z. 20 patiënten / schema) in fase 1 en voor minimaal 8
weken gevolgd worden of stoppen met de behandeling wegens overlijden, ziekte
progressie, intrekking van de toestemming of *lost-to-follow-up* zijn.
In deze verkennende studie, wordt de werkzaamheid gedefinieerd als de
waarneming van minstens 2 patiënten CR / CRi (van de 20) in beide schema*s in
fase 1. Verdere inclusie zal worden gestopt na de futiliteitanalyse als er
minder dan 2 patiënten CR / CRi zijn in elk schema. Patiënt inclusie zal niet
worden opgeschort terwijl de gegevens voor de tussentijdse analyse wordt
verzameld en beoordeeld.
De primaire analyse van de studie gegevens zal worden uitgevoerd nadat de
laatste
patiënt is geïncludeerd is en behandeld is voor 16 weken of stopte met de
behandeling vanwege
dood, progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming of *lost-
to-follow-up* zijn.
Een definitieve analyse van de kern studie zal zijn nadat de laatste
geïncludeerde patiënt in de studie is gevolgd gedurende maximaal 53 weken of
stopte met de behandeling als gevolg van de dood, progressie van de ziekte,
intrekking van de toestemming of *lost-to-follow-up* zijn. Echter, patiënten
die profiteren van de studie behandeling, zullen LDE225 blijven ontvangen een
afzonderlijk protocol.

Niet van toepassing.

Risico:
Bijwerkingen van de studie medicijnen, bloedafnames en de weefsel biopsieën.Het
afnemen van bloed kan een blauwe plek, een bloeding op de plek of een stolsel
veroorzaken. Deze verdwijnen meestal vanzelf.

Belasting:
-studiebezoeken eerst elke week (voor 9 weken) en dan varierend om de 2 of 4
weken afhankelijk van het behalen van volledige remissie (CR of CRI) of de Post
Treatment of Survival Follow-Up.
-bloedprikken voor laboratoriumtests elk bezoek
-andere testen zoals weefsel biospies, ECG's en eventueel radiologie testen.