Fase 1-2 onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van DACOGEN bij sequentiële toediening met cytarabine bij kinderen met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

DACOGEN® is een DNA-hypomethylerend middel dat is goedgekeurd voor de
behandeling van oudere patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Dit
protocol breidt de evaluatie van DACOGEN uit voor de behandeling van
recidiverende/refractaire pediatrische patiënten met AML in de leeftijd van 1
maand tot 18 jaar.

Primaire doelstellingen

Fase 1-gedeelte:
• bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) cytarabine (tot 2 g/m2/dag
x 5) die kan worden toegediend op dag 8-12 na de behandeling met DACOGEN 20
mg/m2/dag op dag 1-5 van een cyclus van 28 dagen.
• bepalen van de PK-parameters van decitabine op basis van bloedmonsters op dag
5 van cyclus 1. (PK-parameterbepalingen zijn ook een secundair eindpunt in het
fase 2-gedeelte van het onderzoek).
Fase 2-gedeelte:
• respons (complete remissie [CR] + complete remissie met onvolledig bloedbeeld
herstel [CRi]) met DACOGEN gevolgd door cytarabine in de bepaalde MTD voor
maximaal 4 behandelingscycli.
Secundaire doelstellingen
- veiligheid,
- duur van CR + CRi,
- algehele respons (CR + CRi + gedeeltelijke respons [PR]),
- gebeurtenisvrije overleving (Event Free Survival) en Overall Survival (OS)
- farmacodynamische effecten van DACOGEN met betrekking tot
DNA-hypomethylatiestatus en genexpressie, en het ontdekken van predictieve
biomarkers voor de respons op de sequentiële behandeling met DACOGEN en
cytarabine,
- Plasma PK-profiel. Bovendien worden de concentraties van decitabine in de
cerebrospinale vloeistof (CSF) beoordeeld als monsters worden verzameld in het
kader van andere vereiste medische zorg.

Voor het fase 1-gedeelte van het onderzoek wordt een *rolling 6*-opzet (Skolnik
2008) gebruikt voor het bepalen van de MTD van cytarabine na DACOGEN.
Het fase 2-gedeelte van het onderzoek zal een open-label eenarmig onderzoek
zijn naar de sequentiële toediening van DACOGEN en cytarabine bij minstens 15
evalueerbare kinderen met recidiverende of refractaire AML.
Na het afronden van maximaal 4 cycli van de sequentiële behandeling met DACOGEN
- cytarabine in fase 1 of in fase 2 van dit onderzoek, kunnen proefpersonen die
er volgens de behandelende arts baat bij hebben, alleen het middel DACOGEN
ontvangenop dag 1-5 om de 28 dagen in de vervolgfase van het onderzoek.

bij het fase 1 gedeelte: DACOGEN zal worden toegediend als een 1 uur durende IV-infusie van 20 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen op dag 1 tot 5 van elke cyclus van 28 dagen. Cytarabine zal worden toegediend als een dagelijkse IV-infusie over 4 uur op 5 opeenvolgende dagen (dag 8 tot dag 12). Een maximum van 3 dosisniveaus (1 g/m2, 2 g/m2, en 1,5 g/m2) zal worden geëvalueerd, met een maximum van 18 evalueerbare proefpersonen. Bij de vervolgfase van het onderzoek kunnen patienten die er volgens de behandelende arts baat bij hebben, alleen het middel DACOGEN ontvangen tijdens een 1 uur durende IV-infusie van 20 mg/m2 op dag 1-5 om de 28 dagen in de vervolgfase van het onderzoek. Doeltreffendheidsbeoordelingen omvatten onderzoeken van bloed en beenmerg bij baseline, bij cycli 1, 2 en aan het einde van de behandeling. PK-monsters worden alleen afgenomen op dag 5 van cyclus 1 en omvatten regelmatige monsters vanaf de pre-infusie tot 2 uur na de DACOGEN-infusie; voor elk monster is 0,5 ml vol bloed vereist. Veiligheidsbeoordelingen omvatten hematologische, chemische en fysische onderzoeken, en een echocardiogram bij de baseline en aan het einde van de behandeling. Voor farmacodynamische en biomarker-monsters zijn respectievelijk 2 ml en 2,5 ml vol bloed vereist, en ze worden afgenomen bij de baseline, op dag 8 en aan het eind van cyclus 1. Na de behandeling is er een follow-up bij patiënten voor eventuele, vertraagd optredende bijwerkingen, verdere behandelingen en overleving.

Via het nieuwe epigenetische mechanisme, kan DACOGEN de anti-neoplastische
activiteit van cytarabine verbeteren, cytarabine is een zeer belangrijk
onderdeel van AML therapie bij kinderen. De potentiële voordelen voor deze
patienten voor het geven van DACOGEN direct na cytarabine kunnen zijn dat een
verhoogd aantal totaal patienten met 'complete remissie', waarna de patiënt een
mogelijk genezende stamceltransplantatie kan ontvangen.
De belangrijkste risico's voor de patienten in deze studie zijn myelosuppressie
en gevolgen van myelosuppressie dat verschijnselen zijn van AML en zijn eerder
geïdentificeerd als toxiciteit van beide middelen in klinische studies . Deze
risico's worden geminimaliseerd door middel van meerdere bezoeken aan het
ziekenhuis bij de arts, laboratoriumbepalingen en klinische behandeling van de
getroffen patiënten met transfusies , profylactisch antibiotica of andere
ondersteunende maatregelen . Onvoorziene risico's verbonden aan
toediening van deze behandeling kunnen ook voorkomen**. Verlengen van de
behandelingscyclus , dosisverlaging van cytarabine , en specifieke
voorschriften om de behandeling te staken zijn opgenomen in het protocol voor
de klinische behandeling van patiënten met toxiciteit tijdens de studie.