Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de werking van meerdere orale doseringen van vemurafenib (960 mg BID) op de PK van een enkele orale dosis acenocoumarol (4 mg).Het secundaire doel van dit onderzoek is het beoordelen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Aandoening
solid tumors
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De volgende PK parameters worden verkregen voor R- en S-fenprocoumon met behulp
van niet-compartimentele analyses:
• oppervlakte onder de plasma concentratie-tijd curve vanaf Tijd 0 tot de
laatst meetbare tijdpunt (AUC0-T)
• AUC vanaf Tijd 0 tot oneindig (AUC0-*)
• Maximum plasmaconcentratie (Cmax)
• Tijd tot maximum plasmaconcentratie (Tmax)
• Terminale halfwaardetijd (t1/2)
• Schijnbare klaring (CL/F)
Secundaire uitkomstmaten
De graadmeters voor veiligheid in dit onderzoek waren de volgende:
• Incidentie, aard en intensiteit (ernst) van AE*s en SAE*s, ingeschaald
volgens de NCI CTCAE (Versie 4.0)
Achtergrond van het onderzoek
Een onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen (NP22676) waarbij een
CYP450 sondecocktail werd gebruikt, werd uitgevoerd bij patiënten met een
gemetastaseerd melanoom om de werking van meerdere doseringen vemurafenib op
enkele doseringen van vijf CYP450 sonde-substraten te bepalen: caffeïne-CYP1A2,
warfarine-CYP2C9, omeprazol-CYP2C19, dextromethorfan-CYP2D6 en
midazolam*CYP3A4. In het onderzoek werd de blootstelling aan caffeïne ongeveer
2,6 maal verhoogd (geometrisch gemiddelde ratio [GMR]) en de blootstelling aan
midazolam werd met ongeveer 39% verlaagd (GMR). De resultaten suggereren dat
vemurafenib mogelijk de activiteit van CYP1A2 remt en de activiteit van CYP3A4
op gang brengt bij patiënten met een melanoom. In hetzelfde klinisch onderzoek
werd de algehele werking van vemurafenib op de activiteit van CYP2C9 niet als
significant gezien, omdat de 90% CI in het bio-equivalentiegebied van 80%-125%
valt, ondanks het feit dat vemurafenib de blootstelling aan S-warfarine met
ongeveer 18% doet toenemen (zie de verpakkingsbijsluiter van vemurafenib voor
meer informatie).
Vanwege de smalle therapeutische index en de mogelijke werking die vemurafenib
heeft op de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het
acenocoumarol-metabolisme, evalueert dit onderzoek de werking van meerdere
doseringen vemurafenib op de PK van acenocoumarol. Omdat acenocoumarol wordt
toegediend als racemisch mengsel wordt de plasma PK van zowel R- als
S-acenocoumarol gemonitord.
Men acht het risico dat gepaard gaat met het toedienen van acenocoumarol aan
kankerpatiënten in twee enkelvoudige 4-mg doseringen die 21 dagen na elkaar
worden ingenomen, minimaal. Omdat de dosering die in dit onderzoek wordt
toegediend maar de helft is van de aanbevolen startdosering zullen de patiënten
in dit onderzoek geen baat hebben bij het innemen van acenocoumarol.
Patiënten met BRAFV600-mutaties worden opgenomen in dit onderzoek. Er worden
geen onverwachte adverse events verwacht die worden veroorzaakt door toediening
van vemurafenib aan deze patiënten. Sommige patiënten kunnen baat hebben bij de
werkzaamheid van vemurafenib tijdens dit onderzoek en het rollover onderzoek.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de werking van
meerdere orale doseringen van vemurafenib (960 mg BID) op de PK van een enkele
orale dosis acenocoumarol (4 mg).
Het secundaire doel van dit onderzoek is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van vemurafenib in de onderzoekspopulatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een Fase I, open-label, onderzoek in 3 periodes met vaste volgorde naar
de werking van meerdere doseringen vemurafenib op de PK van acenocoumarol na
orale toediening.
Er worden voldoende patiënten opgenomen om ten minste 12 patiënten te krijgen
die geschikt zijn voor evaluatie in de PK analyse.
Indien de ten minste 12 evalueerbare patiënten niet beschikbaar zijn, mogen
extra patiënten worden opgenomen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na een screeningsperiode van 28 dagen krijgen patiënten acenocoumarol 4 mg oraal (PO) op Dag 1 (Periode A) nadat ze ten minste 10 uur niet gegeten hebben. In Periode B krijgen patiënten vemurafenib 960 mg PO BID gedurende 20 dagen (Dagen 4>23). In Periode C krijgen patiënten acenocoumarol 4 mg PO op Dag 23 (nadat ze ten minste 10 uur niet hebben gegeten) en vemurafenib 960 mg PO BID op Dagen 23>26.
Inschatting van belasting en risico
Omdat alleen patiënten worden opgenomen voor wie vemurafenib een geaccepteerde
behandelmethode is of wanneer er geen andere algemeen geaccepteerde
behandelmethode is. En omdat men het risico dat het toedienen van acenocoumarol
aan kankerpatiënten in twee enkelvoudige 4-mg doseringen die 21 dagen na elkaar
worden ingenomen, minimaal acht. Bovendien kunnen sommige patiënten baat hebben
bij de werkzaamheid van vemurafenib tijdens dit onderzoek en het rollover
onderzoek.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Patiënten die ofwel een inoperabel Stage IIIc of Stage IV gemetastaseerd melanoom hebben dat positief is voor de BRAFV600-mutatie of een ander maligne tumortype dat een V600-activerende mutatie van BRAF bevat, vastgesteld door de cobas 4800 BRAFV600-Mutatie Test of een DNA sequentiebepaling (bijv. Sanger), en voor wie geen acceptabele standaard behandelmethoden beschikbaar zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 tot 2
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot en met 70 jaar oud
• In staat tot deelname, bereid schriftelijk toestemming te geven voorafgaand aan alle onderzoeksgerelateerde procedures en te voldoen aan het onderzoekprotocol
• Levensverwachting minimaal 12 weken
• Ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel volledig hersteld van de gevolgen van grote chirurgische ingrepen of belangrijk traumatisch letsel
• Voldoende functioneren van bloed en eindorganen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden dienen akkoord te gaan met het gebruik van 2 effectieve contraceptiemethodes, waarbij tenminste 1 methode een mislukkingspercentage heeft van < 1% per jaar, tijdens dit onderzoek en gedurende tenminste 6 maanden na voltooiing van de onderzoekbehandeling
• Negatieve serum of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voor de start van de dosering bij vrouwen die zwanger kunnen worden; vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen indien zij ofwel chirurgisch gesteriliseerd zijn ofwel zich in de menopauze bevinden gedurende >= 1 jaar. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden hoeven zich niet op zwangerschap te laten testen.
• Geen psychologische, familiaire, sociologische of geografische omstandigheden die potentieel naleving van het onderzoekprotocol en het follow-upschema kunnen hinderen; deze omstandigheden dienen met de patiënt besproken te worden voordat hij of zij wordt toegelaten tot het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Eerdere behandeling met vemurafenib of een andere BRAF remmer binnen 42 dagen voorafgaand aan Dag 1
• Eerdere behandeling tegen kanker (bijv. biologische of andere gerichte behandeling, chemotherapie of hormoonbehandeling) binnen 28 dagen (6 weken in geval van behandeling met nitrosoureas of mitomycine C, of 14 dagen in geval van behandeling met hormonen of kinaseremmers) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekmedicatie in Periode A, Dag 1
• Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van studiemedicatie behandeling in periode A, Dag 1
• Experimentele therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie behandeling in periode A, Dag 1;• Geschiedenis van klinisch significant disfunctioneren van hart of longen, waaronder: huidig Graad >= 2 hypertensie die niet onder controle is of onstabiele angina
• Huidig Graad >= 2 dyspneu of hypoxie of behoefte aan aanvullende zuurstof
• Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen uit één van de klassen van de New York Heart Association of ernstige hartaritmie waarvoor behandeling vereist is, met uitzondering van atriumfibrillatie en paroxysmale supraventriculaire tachycardie
• Geschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekmedicatie
• Huidige dyspneu in ruste, veroorzaakt door complicaties vanwege voortschrijding van de maligniteit of behoefte aan aanvullende zuurstof om de handelingen van het dagelijks leven te kunnen uitvoeren
• Geschiedenis van congenitaal lange QT syndroom of gecorrigeerd QT (QTc) >450 msec
• Laesies in het centraal zenuwstelsel (d.w.z. patiënten met radiografisch instabiele, symptomatische laesies)
• Patiënten met het VKORC1 genotype (1639G*A, 1173C*T) in hetzij een allel (heterozygoot) of twee allelen (homozygoot)
• Patiënten met de CYP2C9*3 mutatie in hetzij een allel (heterozygoot) of twee allelen (homozygoot)
• Patiënten met een bloedings- of stollingsstoornis
• Allergie of overgevoeligheid voor de vemurafenib of acenocoumarolformulering
• Huidige ernstige systemische ziekte die niet onder controle is (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, pulmonaire of metabole ziekte)
• Onvermogen of onwil pillen te slikken
• Geschiedenis van malabsorptie of een andere aandoening die de enterale absorptie van de onderzoekmedicatie verstoort
• Geschiedenis van klinisch significante leverziekte (inclusief cirrose), huidig alcoholmisbruik, geconstateerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) waarvoor antiretrovirale behandeling vereist is, een acquired immune deficiency syndrome (AIDS)*gerelateerde ziekte, of een actief hepatitis B of hepatitis C virus
• Ascites die niet onder controle is en waarvoor gedurende 3 opeenvolgende weken wekelijks groot-volume paracentese nodig is voordat de patiënt opgenomen kan worden in het onderzoek
• Zwangerschap of lactatie (borstvoeding)
• Onwil of onvermogen het onderzoek en de follow-upprocedures na te leven
• Noodzaak tegelijkertijd medicatie, voedingssupplementen of voedsel te gebruiken dat verboden is tijdens het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003706-27-NL |
| CCMO | NL43460.031.13 |