Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek naar tadalafil voor de ziekte van Duchenne

De ziekte van Duchenne (Duchenne muscular dystrophy, DMD) is een fatale,
spierverzwakkende ziekte die doorgaans bij jongetjes wordt vastgesteld en
waarvoor geen goedgekeurde, ziektegerichte behandelingen bestaan. Gentherapie
en stamceltransplantatie hebben slechts beperkte klinische vorderingen te zien
gegeven. Hoewel pogingen tot herstel van de dystrofine-expressie in spieren
door het bestrijden van bepaalde mutaties (bijv. *exon-skipping* of *stop codon
read-through* strategieën) betere resultaten te zien geven, zijn ze slechts
relevant voor een relatief klein percentage van de jongetjes met DMD met deze
specifieke mutaties. Een farmacologische aanpak voor behandeling van de grotere
groep van jongetjes met DMD ongeacht de genetische mutatie, door targeting van
een pathofysiologisch mechanisme downstream van de dystrofine-deficiëntie, zou
tegemoetkomen aan een substantiële, onbeantwoorde medische behoefte.

Niet-klinische en vroege klinische onderzoeken hebben *proof of concept*
geleverd dat PDE5-remming met tadalafil een positief effect zou kunnen hebben
op het behoud van de spierfunctie bij DMD door de bij lichaamsbeweging ontstane
toestroming van bloed naar de spieren te verbeteren en zo een belangrijke
disfunctie bij deze ziekte te verbeteren. Onderzoek H6D-MC-LVJJ (LVJJ) is een
Fase 3, mondiaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelgeblindeerd,
placebogecontroleerd, parallel onderzoek met 3 armen ter bepaling van de
werkzaamheid en veiligheid van tadalafil, eenmaal daags oraal toegediend bij
ambulante jongetjes met DMD die reeds een behandeling met corticosteroïden
ondergaan.

De primaire doelstelling is het testen van de hypothese dat eenmaal daags oraal
gebruikt tadalafil over een periode van 48 weken de afname in de ambulantie
doet afnemen, dit te bepalen aan de hand van de 6MWD en vergeleken met de
placebo bij jongetjes met de ziekte van Duchenne (DMD). Er worden twee
verschillende doses tadalafil (0,3 mg/kg en 0,6 mg/kg) vergeleken met de
placebo.

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:

• testen van de hypothese dat eenmaal daags oraal gebruikt tadalafil over een
periode van 48 weken, vergeleken met de placebo bij jongetjes met DMD:

- de daling van de algemene score van de North Star Ambulatory Assessment
(NSAA) doet afnemen,
- de prestatieverminderingen doet afnemen bij getimede functieonderzoeken:
vanuit rugligging op de grond opstaan, 10 meter lopen/hardlopen, trap oplopen
en trap aflopen,
- de tijd vertraagt tot therapieresistente verslechtering van 10% in de 6MWD,
- de tijd vertraagt tot therapieresistente verslechtering van 10% in de
getimede functieonderzoeken: vanuit rugligging op de grond opstaan, 10 meter
lopen/hardlopen, trap oplopen en trap aflopen,
- de vermindering in de Quality of Life (QoL) doet afnemen, te meten aan de
hand van de Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) schaal voor
het algemeen functioneren en de volgende kernschalen: Upper Extremity/Physical
Functioning, Transfer/Basic Mobility en Sports/Physical Functioning (Daltroy et
al. 1998).

• typeren van de farmacokinetiek van tadalafil bij pediatrische patiënten met
DMD, en beoordelen van het verband tussen de blootstelling aan tadalafil en de
werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten.

De verkennende doelstellingen in verband met de ambulantie-eindpunten van het
onderzoek dienen om te beoordelen of eenmaal daags oraal gebruikt tadalafil
gedurende 48 weken vergeleken met de placebo bij jongetjes met DMD:

• de vermindering in de ambulantie doet afnemen, te meten aan de hand van:

- het percentage verschil met de baseline in de 6MWD, en
- het verschil met de baseline voor het percentage van de voorspelde 6MWD,
gebaseerd op de leeftijd en lengte van de patiënt

• de vermindering in de ambulantie doet afnemen, gemeten aan de hand van de
afzonderlijke componenten van de NSAA

De andere verkennende doelstellingen dienen om te beoordelen of eenmaal daags
oraal gebruikt tadalafil gedurende 48 weken vergeleken met de placebo bij
jongetjes met DMD:

• de vermindering in de prestaties van de bovenste ledematen doet afnemen,
zoals gemeten aan de hand van de *Performance of the Upper Limb* (PUL) schaal
• de vermindering in de longfunctie doet afnemen, te meten aan de hand van
spirometrie
• de hartfrequentie in rust verlaagt, te meten met een ecg.

Fase 3, wereldwijd, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 3 armen van tadalafil bij patiënten met DMD.
Het onderzoek bestaat uit een 48 weken durende dubbelgeblindeerde
behandelingsfase, gevolgd door een 48 weken durende open-label extensiefase. De
twee te bestuderen dagelijkse tadalafil-doses zijn 0,3 mg/kg en 0,6 mg/kg.

Tijdens de dubbelgeblindeerde periode wordt tadalafil of een overeenkomstige placebo eenmaal daags oraal ingenomen in een van de 2 streefdoses (0,3 mg/kg of 0,6 mg/kg). Er wordt een doseringsalgoritme gebruikt om de 2 dagelijkse streefdoses in de verschillende gewichtscategorieën te verkrijgen, met een combinatie van tadalafil (Cialis) tabletten in de bestaande sterkten (2,5, 5, 10, en 20 mg) of overeenkomstige placebo-tabletten. In de open-label extensieperiode ontvangen alle patiënten aanvankelijk tadalafil, maar weten ze nog steeds niet welke streefdosis ze krijgen: 0,3 mg/kg of 0,6 mg/kg. Patiënten die tijdens de dubbelgeblindeerde behandelingsperiode waren ingedeeld bij de groepen die tadalafil kregen, beginnen de extensieperiode met dezelfde streefdosis tadalafil. Patiënten die tijdens de dubbelgeblindeerde behandelingsfase waren ingedeeld bij de placebogroep, worden voor de open-label extensieperiode aselect ingedeeld bij een groep die 0,3 mg/kg dan wel 0,6 mg/kg tadalafil krijgt. De uiteindelijke, in de extensieperiode bestudeerde streefdosis is afhankelijk van de uiteindelijke ongeblindeerde uitkomsten van de primaire analyse van de werkzaamheid na 48 weken na voltooiing van de dubbelgeblindeerde behandelingsperiode.

Er zijn risico's verbonden aan het gebruik van het onderzoeksmiddel tadalafil
en de onderzoeksprocedures. Een overzicht hiervan treft u in bijlage 3 van het
informatie en toestemmingsformulier voor ouders / voogd. Daarnaast kunnen de
combinaties van geneesmiddelen en de onderzoeksprocedures andere, onbekende
risico's met zich meebrengen.

Hoewel het onderzoeksmiddel wordt onderzocht als een mogelijke behandeling voor
de ziekte van Duchenne, bestaat de kans dat de proefpersoon daarvan geen enkel
medisch voordeel heeft. De resultaten van de onderzoeken leveren de
proefpersoon mogelijk informatie op over zijn gezondheid en wellicht hebben
patiënten in de toekomst baat bij de informatie die uit dit onderzoek wordt
verkregen.