Aldosteron-geïnduceerde microvasculaire dysfunctie als oorzaak van zoutgevoeligheid in personen met obesitas?

De incidentie van obesitas en obesitas-gerelateerde aandoeningen neemt
momenteel epidemische proporties aan. Dit vormt een toenemende belasting voor
de gezondheidszorg. De term metabool syndroom wordt vaak gebruikt om te
verwijzen naar de associatie van obesitas met andere risicofactoren voor type 2
diabetes en hart- en vaatziekten. De laatste jaren is gebleken dat
zoutgevoeligheid van de bloeddruk een additionele risicofactor voor hart- en
vaatziekten is die gerelateerd is aan obesitas en het metabool syndroom. De
onderliggende verbanden tussen deze risicofactoren zijn complex en onvoldoende
opgehelderd. Meer inzicht is echter noodzakelijk om mensen met een verhoogd
risico voor hart- en vaatziekten tijdig te herkennen en te behandelen.
Microvasculaire dysfunctie lijkt een oorzaak te zijn van zowel
insulineresistentie als hypertensie in personen met obesitas. Ook is
microvasculaire dysfunctie geassocieerd met zoutgevoeligheid van bloeddruk. Een
gestoorde NO-gemedieerde vasodilatatie is een belangrijk kenmerk van
microvasculaire dysfunctie en zou kunnen bijdragen aan het ontstaan van
zoutgevoeligheid. Daarnaast lijkt een verminderde insuline-gemedieerde
microvasculaire NO-productie betrokken bij de afname in insuline-geïnduceerde
glucose opname in de skeletspier, die karakteristiek is voor insuline
resistentie. Verhoogde aldosteronwaarden kunnen een oorzaak zijn van
microvasculaire dysfunctie in mensen met overgewicht, en daarmee van
zoutgevoeligheid en insulineresistentie. Aldosteron veroorzaakt namelijk niet
alleen zoutretentie, maar ook endotheeldysfunctie en daarmee een verminderde
NO-beschikbaarheid. Te hoge aldosteronconcentraties zijn tevens geassocieerd
met zowel hypertensie als insuline-resistentie. Dit is aangetoond in patiënten
met primair aldosteronisme, die gekarakteriseerd worden door een overproductie
van aldosteron, maar ook in de algemene populatie. Of en hoe microvasculaire
dysfunctie daadwerkelijk leidt tot zoutgevoeligheid van bloeddruk is nooit
onderzocht in humane studies, en meer specifiek, in personen met overgewicht.
De rol van aldosteron in de pathogenese van microvasculaire dysfunctie is ook
niet bekend.

Te onderzoeken of verhoogde aldosteronwaarden in personen met obesitas
microvasculaire dysfunctie veroorzaken via een reductie van NO-beschikbaarheid,
en of deze microvasculaire dysfunctie een rol speelt in de pathogenese van
zoutgevoeligheid van bloeddruk.

Dit is een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde cross-over
studie.

Na inclusie starten proefpersonen met ofwel een laag zout dieet van 50 mmol NaCl per 24 uur of een hoog zout dieet van 250 mmol NaCl per 24 uur gedurende 1 week. Hierna vinden metingen van microvasculaire functie plaats, gevolgd door een wash-out periode van 2 weken van ad-libitum zoutinname. Vervolgens gebruiken proefpersonen die gestart zijn met een laag zout dieet een hoog zout dieet en vice versa, eveneens gedurende een week, waarna de metingen van microvasculaire functie worden herhaald. De volgorde van de variatie in zoutinname wordt bepaald door middel van blok randomisatie.

Proefpersonen zullen het onderzoekscentrum in totaal 3 keer bezoeken; 1 keer
voor screening en 2 keer voor metingen van microvasculaire functie voor en
tijdens hyperinsulinemie. Tijdens de screening wordt er 9 mL bloed afgenomen
voor bepaling van elektrolyten, nierfunctie, lipidenspectrum en glucose. Na
inclusie worden proefpersonen gerandomiseerd tot het volgen van een laag (50
mmol NaCl/24u) of hoog (250 mmol NaCl/24u) zout dieet gedurende 7 dagen. Ten
gevolge hiervan kan er een lichte bloeddrukdaling of -stijging optreden;
proefpersonen zullen dit zeer waarschijnlijk niet bemerken en het vormt ook
geen risico voor hun gezondheid. Mogelijke bijwerkingen van het hoog zout dieet
zijn gastro-intestinale klachten; de kans op het optreden hiervan is echter
klein vanwege het gebruik van slow-release capsules. Voorafgaand aan de
initiële metingen zal eventuele antihypertensieve therapie tijdelijk worden
gestaakt, het is niet te verwachten dat dit tot gezondheidsproblemen leidt.
Na het volgen van een laag of hoog zout dieet gedurende een week wordt er
24-uurs urine gespaard om de compliantie aan het dieet vast te stellen; tevens
worden er 24-uurs bloeddrukmetingen verricht.
Hierna vindt de eerste studiedag plaats, waarop metingen van microvasculaire
functie (contrastecho van de skeletspier, capillair microscopie, vasomotie
analyse, meting van hitte-geïnduceerde microvasculaire dilatatie, bepaling van
de glycocalyx dikte) worden verricht in nuchtere staat, voor en tijdens een
hyperinsulinemische clamp voor bepaling van insuline gevoeligheid. Deelnemers
worden verzocht nuchter te zijn op deze studiedagen vanaf 20 uur de avond van
tevoren, 1 dag voor de metingen geen alcohol te gebruiken, en geen zware
inspanning te verrichten gedurende 2 dagen voorafgaand aan de studiedagen.
De meeste microvasculaire metingen zijn non-invasief; uit eerdere onderzoeken
is gebleken dat het contrastmiddel dat wordt toegediend tijdens de contrastecho
van de skeletspier veilig kan worden toegepast. De meest voorkomende
complicatie van de hyperinsulinemische clamp is hypoglykemie.
Er wordt in totaal ongeveer 140 mL bloed afgenomen voor bepaling van
elektrolyten, nierfunctie, lipidenspectrum, insuline, markers van
endotheelactivatie en inflammatie, componenten van het RAAS en glucosewaarden
tijdens de clamp; van deze hoeveelheid zullen proefpersonen geen hinder
ondervinden. De eerste studiedag wordt gevolgd door een 2-weken durende
wash-out periode van ad-libitum zoutinname. Daarna zullen de proefpersonen die
gestart zijn met het laag zout dieet, nu een week lang een hoog zout dieet
gebruiken, en vice versa. Hierna worden de 24-uurs urine verzameling, 24-uurs
bloeddrukmetingen en alle procedures van de eerste studiedag herhaald.
Proefpersonen ondervinden geen specifiek gezondheidsvoordeel van de studie. De
periodes van lage en hoge zoutinname vergen een strikte compliantie, maar omdat
het dieet voor elke deelnemer wordt aangepast aan het individuele
voedingspatroon, en gezien de kortdurende interventie en de tussenliggende
wash-out periode wordt de belasting ietwat gereduceerd. De geïnvesteerde tijd
is echter aanzienlijk en er wordt een groot aantal metingen uitgevoerd
(bepaling van microvasculaire functie, laboratoriumonderzoeken, 24-uurs
bloeddrukmetingen). Dit is te rechtvaardigen doordat deze studie hopelijk een
bijdrage levert aan de kennis over het ontstaan van zoutgevoeligheid in
personen met obesitas, waardoor er gerichte therapeutische strategieën
ontwikkeld kunnen worden. Hiermee kan het risico op hart- en vaatziekten in
deze personen mogelijk gereduceerd worden, die nog steeds een belangrijke
doodsoorzaak zijn en ook een belasting vormen voor de gezondheidszorg.
De deelnemers krijgen tevens inzicht in hun individuele risicoprofiel voor type
2 diabetes en hart- en vaatziekten. Ze ontvangen een vergoeding van ¤ 250,- na
afronding van het onderzoek.