Het effect onderzoeken van 9mg budesonide/dag en 3g mesalazine/dag op de inductie van remission in vergelijking met placebo bij lymfocytaire colitis.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Mate van klinische remissie, gedefinieerd als een maximum van 21 ontlastingen,
waarvan niet meer dan 6 waterig, in de laatste 7 dagen voor de visite op week 9
(LCOF).
Secundaire uitkomstmaten
Dubbel-blinde fase:
- Aantal (%) patienten met een maximum van 21 ontlastingen, waarvan niet meer
dan 6 waterige ontlastingen in de laatste 7 dagen voor de visite op week 2, 4,
6 en 8.
- Aantal (%) patienten met een maximum van 21 ontlastingen in de laatste 7
dagen voor de visite op week 2, 4, 6 en 8 (LCOF)
- Aantal (%) patienten met een maximum van 6 waterige ontlastingen in de
laatste 7 dagen voor de visite op week 2, 4, 6 en 8 (LCOF)
- Aantal (%) patienten met een baseline gemiddelde van > 3 ontlastingen / dag,
die een gemiddelde van > 3 ontlastingen / dag hebben EN een reductie van
tenminste 1 ontlasting vanaf baseline in de laatste 7 dagen voor de visite op
week 2, 4, 6, 6 (LCOF), 8, en 8 (LCOF).
- Tijd tot het overgaan van symptomen gedefinieerd als de eerste van 7
opeenvolgende dagen met
* 3 ontlastingen / dag gemiddeld, of
* <1 waterige ontlasting / dag gemiddeld of
* ontlastingen / dag gemiddeld, waarvan <1 waterige ontlasting / dag gemiddeld
- Invloed op consistentie van ontlasting (waterg/zacht/vloeibaar)
- Invloed op buikpijn
- Invloed op het algemene welbevinden van de patient
- Gedeelte van patienten in histologische remissie op week 8 (LCOF)
gedefinieerd als < 20 IELs/100 epitheliale cellen EN een reductie in ontsteking
van de lamina propria
- Gedeelte van patienten met histologische verbetering op week 8 (LCOF)
gedefinieerd als een reductie van meer dan 50% van het aantal IELs/100
epitheliale cellen in vergelijking met baseline en/of een reductie in
ontsteking van de lamina propria.
- Gedeelte van patienten met histologische non-respons (geen signifiante
verandering in aantal IELs, geen verandering in ontsteking van de lamina
propria) op week 8 (LCOF)
- Verandering ten opzichte van baseline in histologische parameters
- Ernst van diarree
- Aantal dagen diarree (>3 ontlastingen/dag) per week
- Aantal dagen per week met waterige, zachte of harde, of harde consistentie
van ontlasting, respectievelijk
- Gemiddelde frequentie van ontlasting/dag per week
- Kwaliteit van leven (dmv GIQLI, SHS)
- Algemene beoordeling van de arts (PGA)
Open-label fase:
- Aantal (%) primaire non-responders in klinische remissie, gedefinieerd als
een maximum van 21 ontlastingen, waarvan niet meer dan 6 waterige ontlastingen
in de laatste 7 dagen voor de visite op week 4 (LOCF) van de open-label fase
- Aantal (%) patienten met klinische relaps die klinische remissie ervaren,
gedefinieerd als een maxium van 21 ontlastingen, waarvan niet meer dan 6
waterige ontlastingen in de laatste 7 dagen voor de visite op week 4 (LOCF) in
de open-label fase
- Kwaliteit van leven (dmv GIQLI, SHS)
Telefonische follow-up fase:
- Aantal (%) van primaire responders die klinische remissie behouden op week
16, 24 en 24 (LOCF), met remissie gedefinieerd als een maximum van 21
ontlastingen, waarvan niet meer dan 6 wateringe ontlastingen in de laatste 7
dagen voor de visite.
- Aantal (%) van primaire responders die een relaps ervaren op week 16, 24 en
24 (LOCF), gedefinieerd als het hebben van teminste 28 ontlastingen in de
laatste 7 dagen voor de visite, waarvan op zijn minst 20 waterig/zachte
ontlasting.
- Tijd tot relaps
- Tijd tot mislukking (relaps, niet meer in remissie, of terugtrekking door
gebrek aan effectiviteit of bijwerkingen)
- Tijd tot teugtrekking
- Tijd in de studie
Veiligheid
* Adverse Events (AEs),
* Vitale tekenen (bloeddruk, hartslag) en gewicht
* Hematologie, bloed chemie, urine analyse,
* Serum cortisol,
* Beoordeling van verdraagzaamheid door onderzoeker en patient.
Achtergrond van het onderzoek
Lymfocytaire colitis (LMC) is een vorm van microscopische colitis en wordt
gekenmerkt door chronische of terugkerende niet-bloederige, waterige diarre,
normale radiologische en endoscopische bevindingen en microscopische
afwijkingen in het colon. Naast LMC behoort collagene colitis (COC) ook tot
microscopische colitis. Beide ziekten kunnen zijn klinisch niet te
onderscheiden van elkaar en verschillen alleen door specifieke
histopathologische kenmerken van het mucosa van de dikke darm. Onlangs is in
een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie aangetoond dat
9mg Budesonide (Budenofalk ® 3mg capsules)/dag een positief effect had in LMC
in vergelijkin met de placebo. Echter, deze veelbelovende resultaten dienen in
een tweede studie te worden bevestigd. Momenteel is Budesonide het best
gedocumenteerd voor behandeling bij COC; het verbetert zowel klinische
symptomen als de kwaliteit van leven van de patient. Mesalazine is een veel
gebruikte behandeling voor microscopische colitis, maar is nooit onderzocht in
gerandomiseerd gecontroleerde studies. Voor mesalazine is een effect gemeld bij
50% van de patienten met COC.
Doel van het onderzoek
Het effect onderzoeken van 9mg budesonide/dag en 3g mesalazine/dag op de
inductie van remission in vergelijking met placebo bij lymfocytaire colitis.
Onderzoeksopzet
De studie is opgezet als een dubbel-blind, dubbel-dummy, gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd, parallel-groep, 3-arm, multicenter, 8-weeks inductie van
remissie onderzoek, gevolgd door een 16-weekse opvolgingsperiode, en met een
optionele 4-weekse open-label behandeling met budesonide voor non-responders in
de dubbel-blinde periode of voor primaire responders die een relaps hebben
gedurende de 16-weekse opvolgingsperiode. Het onderrzoek zal uitgevoerd worden
volgens een twee-fase groep-sequentieel aanpassing model met mogelijke sample
size aanpassing na de geplande interim analyse.
Screening fase:
1-weekse screening periode voor randomisatie
Dubbel-blinde, gerandomiseerde inductie van remissie fase:
Patienten worden gerandomiseerd om een 8-weekse, dubbel-blinde, dubbel-dummy
behandeling te ontvangen met:
Groep A: 9mg budesonide (1 x Budenofalk® 9 mg granules eenmaal daags en
mesalazine placebo (2 x mesalazine placebo granules eenmaal daags)
Groep B: budesonide placebo (1 x budesonide placebo granules eenmaal daags) en
3 g mesalazine (2 x Salofalk® 1.5g granules eenmaal daags)
Groep C: budesonide placebo (1 x budesonide placebo granules eenmaal daags) en
mesalazine placebo (2 x mesalazine placebo granules eenmaal daags)
Follow-up fase:
Patienten worden opgevolgd door middel van telefonische interviews tot 24 weken
na randomsatie.
Open-label fase:
Non-responders tijdens of aan het einde van dedubbel-blinde fase, alsook
responders die een relaps krijgen tijdends de follow-up fase, zullen een
4-weekse, open-label behandeling krijgen met:
9 mg budesonide (1 x Budenofalk® 9 mg granules eenmaal daags)
Onderzoeksproduct en/of interventie
8 weken behandeling met ofwel Budenofalk, Salofalk of placebo, eenmaal daags oraal ingenomen.
Inschatting van belasting en risico
Patienten die gerandomiseerd worden in de verum groepen van deze klinische
studie zullen behandeld worden met bekende medicijnen, die beide aangetoond
veilig en effictief zijn voor de behandeling van darmontstekingsziekten. Met de
bewezen effectiviteit van budesonide in CC en LC, en positieve resultaten voor
mesalazine, wordt verwacht dat de beide medicijnen ook voor LMC effectief
zullen zijn.
Een placebo arm in deze klinische trial is ethisch gerechtvaardigd aangezien
het gebruik van een placebo groep passend is omdat er nog geen volledig
geaccepteerde standaardbehandeling is voor LMC. Het risico voor de patient
wordt geminimaliseerd door een toetsing van het behandelingsfalen tijdens elk
bezoek. Deze toetsing van behandelingsfalen zorgt ervoor dat een mogelijke
verslechtering van de ziekte zo vroeg mogelijk geidentificeerd wordt. Een
dergelijke patient wordt gezien als treatment failure en kan teruggetrokken
worden uit de dubbel-blinde behandelingsfase en zal een open-label fase
aangeboden worden met 9mg budesonide.
Publiek
Leinenweberstr. 5
Freiburg 79108
DE
Wetenschappelijk
Leinenweberstr. 5
Freiburg 79108
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Getekend informed consent
2. Man of vrouw * 18 * 90 jaar
3. Geschiedenis van niet-bloederige, waterige diarre gedurende ten minste 12 weken voor de randomisatie bij patienten met nieuw gediagnosticeerde lymfocitaire colitis, of geschiedenis
van een klinische terugval van meer dan 1 week voor de randomisatie bij patienten met eerder gediagnosticeerde lymfocytaire colitis
4. Tenminste 28x ontlasting in de afgelopen 7 dagen voor baseline visit, hetgeen tenminste 20 waterige/zachte ontlastingen betreft
5. Colonscopie (of proctosigmoidscopie) ondergaan in de laatste 12 weken voor baseline visit
6. Histologische bevestiging van de diagnose lymfocitaire colitis:
a) > 20 intra-epitheliale lymfocyten (IELs) / 100 epitheelcellen
b. tekenen van ontsteking van de lamina propria
c. Normale (dwz <10 µm) sub-epitheliale collageenlaag op goed georiënteerd secties
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de enterische duur zeer effectieve anticonceptie methode gebruiken, welke gedifinieerd zijn met een kleine kans op ongewenste zwangerschappen (dwz minder dan 1% per jaar) als het op een gecontroleerde en constante manier gebruikt wordt, zoals implantaten, injecties, gecombineerde orale conceptie, onthouding of vasectomie van de partner. De onderzoeker is verantwoordelijk voor de bepaling of de proefpersoon adequate anticoncenptie gebruikt om deel te nemen aan de studie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bewijs van infectieuze diarre (dwz pathogene bacteriën in de ontlasting of rectale biopsies)
2. Diarree als gevolg van de aanwezigheid van andere symptomatische organische ziekte(n) van het maagdarmkanaal of endoscopische-histologische bevindingen (dwz collagene colitis, colitis ulcerosa, ischemische colitis, straling colitis, ziekte van Crohn, tumoren, poliepen> 2 cm)
3. Coeliakie (bloedonderzoek en/of oesophagogastrodueodenoscopie met histologisch onderzoek moet worden uitgevoerd)
4. Verdenking van medicijn-geïnduceerde lymfocytaire colitis,
5. Geschiedenis van significante darm resectie
6. Geschiedenis van radiotherapie in buik-of bekkengebied,
7. Post-diverticulitis stenose,
8. Bekende erfelijke problemen betreffende galactose-of fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie, sucrose-isomaltase insufficiëntie, Lapp lactase deficiëntie, of aangeboren lactase-deficiëntie,
9. Geschiedenis van kanker in de afgelopen vijf jaar
10. Ernstige comorbiditeit wat de levensverwachting aanzienlijk verminderd
11. Abnormale leverfunctie (ALT of ALP> 2,5x de bovengrens van normaal [ULN]), levercirrose of portale hypertensie,
12. Abnormale nierfunctie (Cystatin C> ULN),
13. Lokale darminfectie,
14. Bekend vastgesteld cataract,
15. Hemorragische diathese,
16. Actieve maagzweer,
17. Astma, diabetes mellitus, infectie, osteoporose, glaucoom, tuberculose, of hypertensie als zorgvuldig medisch toezicht is niet gewaarborgd,
18. Een ernstige cardiovasculaire, nier, endocriene of psychiatrische stoornis,
19 Bekend met intolerantie / overgevoeligheid voor medicijnen of drugs van vergelijkbare chemische structuur of farmacologisch profiel
20. Behandeling met diarreeremmers (bijvoorbeeld loperamide ) , Boswellia serrata -extract , cholestyramine of andere remmers in de laatste 14 dagen voor baseline visit
21 . Behandeling met immunomodulatoren ( bv. azathioprine , 6 - mercaptopurine , thioguanine of methotrexaat ) binnen 3 maanden voor baseline visit
22. Behandeling met budesonide , mesalazine , steroïden , of orale antibiotica 4 weken voor baseline visit
23 . Behandeling met ketoconazol of andere CYP3A -remmers in de laatste 3 weken voor baseline visit
24 . Twijfel over de medewerking van de patient , bijvoorbeeld als gevolg van verslaving aan alcohol of drugs ,
25 . Bestaande of voorgenomen zwangerschap of borstvoeding ,
26 . Deelname aan een andere klinische studie in de laatste 30 dagen, gelijktijdige deelname in een andere klinische studie , of een eerdere deelname aan deze studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-005994-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01209208 |
| CCMO | NL46785.029.14 |