De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:•Het verkennen van de antivirale werkzaamheid van combinatietherapie met SOF/LDV FDC + RBV gedurende 12 of 24 weken bij proefpersonen met gevorderde leverziekte (ofwel voorafgaand aan een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is SVR12 (HCV RNA < laagste
kwantificeringsgrens [LLOQ] 12 weken na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel) bij proefpersonen in de volledige analysegroep.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid zijn onder meer het percentage
proefpersonen die SVR bereiken in 2, 4, 8 en 24 weken na het stopzetten van de
behandeling (SVR2, SVR4, SVR8 en SVR24); het percentage proefpersonen die HCV
RNA < LLOQ hebben per bezoek terwijl ze worden behandeld; absoluut en
verandering ten opzichte van dag 1 in HCV RNA tot en met week 8; virologisch
falen; en verandering ten opzichte van dag 1 in MELD- en CPT-scores. Bij
proefpersonen die tijdens het onderzoek een levertransplantatie ondergaan
zullen de gegevens voor de hierboven vermelde primaire en secundaire eindpunten
voor de werkzaamheid worden gecensureerd op het moment van de transplantatie.
Voor die proefpersonen die tijdens het onderzoek een levertransplantatie
ondergaan, wordt het percentage proefpersonen met een virologische respons na
de transplantatie (PTVR, gedefinieerd als HCV RNA < LLOQ bij 12 weken na de
transplantatie) samengevat voor proefpersonen in de FAS die een HCV RNA < LLOQ
hebben bij hun laatst waargenomen HCV RNA, voorafgaand aan de transplantatie.
Proefpersonen die een transplantatie met een HCV-geïnfecteerde lever hebben
ondergaan zullen niet in de analyse worden opgenomen.
Achtergrond van het onderzoek
Hepatitis C virus (HCV)-infectie is een wereldwijd gezondheidsprobleem waarbij
naar schatting 180 miljoen mensen wereldwijd zijn geïnfecteerd. De totale
HCV-geïnfecteerde bevolking in de Verenigde Staten is naar schatting meer dan 3
miljoen mensen, en de overgrote meerderheid is geïnfecteerd met genotype 1. Wel
85% van de mensen die met HCV zijn geïnfecteerd slagen er niet in om het virus
kwijt te raken en ontwikkelen een chronische infectie. De gevolgen van een
chronische infectie zijn onder meer cirrose en hepatocellulair carcinoom. Het
jaarlijkse percentage progressie tot cirrose bij patiënten met een chronische
HCV-infectie met gevorderde fibrose is ~10%. Bij ongeveer 1 tot 4% van de
patiënten per jaar met permanente cirrose ontwikkelt zich hepatocellulair
carcinoom (HCC). Gezien de asymptomatische aard van vroege infectie, de
langzame progressie tot chronische leverziekte en het gebrek aan voldoende
screening van mensen die een risico lopen, wordt verwacht dat de prevalentie
van proefpersonen bij wie de diagnose van HVC-gerelateerde complicaties wordt
gesteld in de komende 2 decennia een hoogtepunt zal bereiken. Complicaties van
chronische hepatitis C vertegenwoordigen de meerderheid van het aantal
levertransplantaties in de Verenigde Staten. In 2007 alleen al overleden naar
schatting in de Verenigde Staten meer dan 15.000 mensen aan complicaties die
verband houden met HCV. HCV overtreft nu het menselijk immunodeficiëntievirus
(hiv) als doodsoorzaak in de Verenigde Staten.
De huidige zorgstandaard voor chronische genotype 1 HCV-infectie is ofwel
telaprevir (Incivek*) tweemaal daags, (bid) of boceprevir (Victrelis*) driemaal
daags (tid) met eenmaal per week subcutane injecties met gepegyleerd interferon
(PEG-IFN) en tweemaal daags oraal ribavirine (RBV). Hoewel deze behandelingen
een aanhoudende virologische respons (SVR, sustained virologic response) hebben
aangetoond die superieur is aan alleen PEG-IFN + RBV bij proefpersonen met een
genotype 1 HCV-infectie, gaan ze gepaard met extra morbiditeit en mortaliteit,
die verder gaat dan wat het gevolg is van het gebruik van PEG-IFN + RBV.
Hepatitis C virus genotype 4 is verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de
hepatitis C-infecties wereldwijd. De huidige zorgstandaard voor chronische
genotype 4 HCV-infectie is PEG-IFN en op oraal RBV volgens gewicht gedurende 48
weken. Er zijn op het moment geen andere opties voor deze patiënten. Een
kortere en beter getolereerde behandeling is nodig.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
•Het verkennen van de antivirale werkzaamheid van combinatietherapie met
SOF/LDV FDC + RBV gedurende 12 of 24 weken bij proefpersonen met gevorderde
leverziekte (ofwel voorafgaand aan een levertransplantatie of op het moment
niet op een wachtlijst) en bij proefpersonen met HCV en cirrose na een
levertransplantatie zoals gemeten aan de hand van SVR 12 weken na stopzetten
van de behandeling (SVR12 gedefinieerd als HCV RNA < laagste
kwantificeringsgrens (Lower Limit of Quantification [LLOQ]) 12 weken na de
behandeling)
•Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van SOF/LDV FDC + RBV,
toegediend gedurende 12 of 24 weken bij elke patiëntengroep
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
•Het bepalen van het percentage proefpersonen die SVR bereiken bij 2, 4, 8 en
24 weken na het stopzetten van de behandeling (SVR2, SVR4, SVR8 en SVR24)
•Vaststellen of het toedienen van SOF/LDV FDC aan HCV-geïnfecteerde
proefpersonen die een levertransplantatie ondergaan een recidief na de
transplantatie kan voorkomen zoals bepaald door een aanhoudende virologische
respons na de transplantatie (HCV RNA < LLOQ) 12 weken na de transplantatie
(bij die proefpersonen die tijdens het onderzoek een levertransplantatie
ondergaan)
•Het bepalen van de therapeutische werkzaamheid gemeten aan de hand van de
verandering in CPT-score en MELD-score
•Het evalueren van het ontstaan van virale resistentie tegen SOF/LDV FDC
gedurende en na stopzetten van de behandeling
•Het evalueren van de kinetiek van circulerend HCV RNA gedurende en na de
behandeling
•Het karakteriseren van de steady-state FK (plateaufase) van de
onderzoeksgeneesmiddelen
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
•Het identificeren of valideren van genetische markers die voorspellend kunnen
zijn voor het natuurlijk verloop van de ziekte, virologische respons op de
behandeling en/of verdraagbaarheid van medische behandelingen door middel van
genetisch verkennend onderzoek (bijv. farmacogenomica), bij proefpersonen die
een afzonderlijke en specifieke toestemming ondertekenen
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label onderzoek in meerdere centra bij mannelijke en
vrouwelijke proefpersonen die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 1 en 4. Er
worden ongeveer 400 proefpersonen in het onderzoek ingeschreven. De
proefpersonen zullen gerandomiseerd worden om gedurende 12 of 24 weken een
dosis SOF/LDV FDC (eenmaal daags toegediend) + RBV (als een gesplitste dosis
tweemaal daags toegediend) te krijgen. Er worden ongeveer 100 proefpersonen
ingeschreven in cohort A en 300 proefpersonen in cohort B.
Er worden bij elke onderstaande groep ongeveer 50 proefpersonen ingeschreven
(25 proefpersonen gerandomiseerd naar 12 weken behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel en 25 proefpersonen gerandomiseerd naar 24 weken
behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel) met uitzondering van cohort B,
groep 3, waarbij ongeveer 100 proefpersonen zullen worden ingeschreven (50
proefpersonen gerandomiseerd naar 12 weken behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel en 50 proefpersonen gerandomiseerd naar 24 weken
behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel)
Cohort A - Gevorderde leverziekte
•Groep 1: Proefpersonen met cirrose en matige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse B; 7-9)
•Groep 2: Proefpersonen met cirrose en ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse C; 10-12)
Cohort B - Na de transplantatie
•Groep 3: Proefpersonen zonder cirrose (fibrose stadium F0-F3) en zonder bewijs
van hepatische decompensatie
•Groep 4: Proefpersonen met cirrose en milde leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse A; 5-6)
•Groep 5: Proefpersonen met cirrose en matige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse B; 7-9)
•Groep 6: Proefpersonen met cirrose en ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klasse C; 10-12)
•Groep 7: Proefpersonen met agressieve recidiverende ziekte na transplantatie
met bewijs van cholestase (fibroserende cholestatische hepatitis)
Proefpersonen worden ingeschreven wanneer ze worden geïdentificeerd met
uitzondering van CPT C-proefpersonen (groep 2 en 6). Voorafgaand aan de
inschrijving van CPT C-proefpersonen in dit onderzoek worden de volgende
gegevens getoetst door de commissie voor gegevenscontrole (toetsing van de
gegevens omvat onder meer gegevens voor de veiligheid en HCV RNA):
1. Gegevens van een lopend onderzoek (ELECTRON; P7977-0523) bij ten minste 20
CPT B-proefpersonen die SOF/LDV FDC zonder RBV krijgen die het bezoek in week 4
van de onderzoeksbehandeling hebben afgerond:
of
2. Gegevens van 20 CPT B-proefpersonen uit een soortgelijk onderzoek dat
tegelijkertijd in de Verenigde Saten wordt uitgevoerd en die SOF/LDV FDC + RBV
krijgen en die het bezoek in week 4 van de onderzoeksbehandeling hebben
afgerond.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle studie neelnemers nemen: 1 keer per dag SOF/LDV FDC -> 400 mg SOF en 90 mg LDV EN 2x per dag Ribavirine -> totale dosis per dag: 1000 mg voor deelnemers met gewicht < 75 kg (2x 500mg) 1200 mg voor deelnemers met gewicht = of > 75 kg (2x600mg) Voor 12 of 24 weken. Er wordt geen placebo gebruikt
Inschatting van belasting en risico
Het SOF/LDV FDC-product combineert een krachtige HCV-nucleotide NS5B-remmer en
een krachtige HCV NS5A-remmer.
De mogelijke voordelen van SOF/LDV FDC + RBV voor de behandeling van chronische
HCV zijn:
•Een grotere antivirale werkzaamheid (d.w.z. snelle en duurzame uitroeiing van
HCV) in vergelijking met de huidige zorgstandaard (PI+PEG-IFN+RBV) voor
patiënten met genotype 1
•Een reductie in de AE*s die op het moment verbonden zijn aan het gebruik van
PEG-IFN en goedgekeurde NS3 protease-remmers (telaprevir, boceprevir) voor
patiënten met genotype 1
•Een eenvoudige, goed verdragen behandeling om de huidige, ingewikkelde en
respons-geleide PI+PEG-IFN+RBV behandelingen te vervangen.
•Het mogelijke voordeel van een verkorte behandeling met SOF/LDV FDC + RBV
Het veiligheidsprofiel van SOF omvat onder meer ongeveer 3300 proefpersonen met
chronische HCV-infectie die meer dan 12 weken lang SOF toegediend kregen in
combinatie met DAA, PEG-IFN en/of RBV. Er zijn tot op heden geen klinische
veiligheidsproblemen vastgesteld die verband houden met SOF. Het
veiligheidsprofiel van LDV omvat meer dan 1000 proefpersonen met chronische
HCV-infectie, waarvan bij meer dan 700 langer dan 12 weken LDV werd toegediend,
wat in combinatie met andere DAAs, PEG-IFN en/of RBV werd gegeven. Er zijn geen
klinische veiligheidsproblemen vastgesteld die verband houden met LDV.
Bovendien wordt niet verwacht dat er significante overlappende of nieuwe,
onverwachte toxiciteiten zullen optreden bij toediening van SOF/LDV samen als
een FDC. Tot op heden werd SOF/LDV FDC ± RBV aan meer dan 500 HCV-geïnfecteerde
proefpersonen in lopende fase 2/3 onderzoeken toegediend, waarbij meer dan 200
proefpersonen SOF/LDV FDC ± RBV langer dan 12 weken kregen toegediend. Er zijn
geen klinische veiligheidsproblemen vastgesteld die verband houden met de
SOF/LDV FDC.
Publiek
Lakeside Drive 333
Foster City, CA 94404
US
Wetenschappelijk
Lakeside Drive 333
Foster City, CA 94404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Alle proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.;1. Bereid en in staat zijn om schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven, of voor die proefpersonen bij wie hepatische encefalopathie hun vermogen beïnvloedt om initiële of voortdurende toestemming geven, een geschikte en wettelijk bevoegde vertegenwoordiger hebben die bereid en in staat is om namens de proefpersoon toestemming te geven.;2. Man of vrouw, leeftijd > of = 18;3. Chronisch genotype 1 en 4;4. HCV RNA-infectie met kwantificeerbaar virus bij de screening;5. Bevestiging van chronische (niet-acute) HCV-infectie, gedocumenteerd door ofwel:
a. een positieve anti-HCV-antilichaamtest of positieve HCV RNA- of positieve HCV-genotyperingstest minstens 6 maanden voorafgaand aan het bezoek op dag 1, of
b. een leverbiopsie uitgevoerd vóór het bezoek op dag 1 met bewijs van chronische HCV-infectie.;6. Ecg tijdens de screening zonder klinisch significante afwijkingen.;7. Negatieve zwangerschapstest op serum bij vrouwelijke proefpersonen (tenzij chirurgisch steriel of langer dan twee jaar postmenopauzaal; zie bijlage 4).;8. Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben moeten akkoord gaan met het gebruik van (een) door het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n), zoals beschreven in bijlage 4.;9. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten daarmee stoppen alvorens de onderzoeksgeneesmiddelen worden toegediend;10. Proefpersoon moet in staat zijn om zich te houden aan de doseringsinstructies voor het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van toetsingen te voltooien, waaronder alle vereiste bezoeken na de behandeling.;11. In staat om de aanwezigheid/afwezigheid van cirrose vast te stellen voor alle groepen met uitzondering van cohort B, groep 7 (die al dan niet cirrose kan hebben)
a. Cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:
•een leverbiopsie die cirrose aantoont
•een fibroscan (in landen waar dit plaatselijk wordt goedgekeurd) die cirrose aantoont of resultaten > 12,5 kPa
•een FibroTest®-score van >0,75 EN een AST:bloedplaatjes verhoudingsindex (APRI, AST:Platelet Ratio Index) van > 2 uitgevoerd bij de screening
b. Afwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:
•een leverbiopsie minder dan 2 jaar voorafgaand aan de screening die geen cirrose laat zien
•een fibroscan (in landen waar dit plaatselijk wordt goedgekeurd) met een resultaat van <= 12,5 kPa binnen <= 6 maanden voorafgaand aan de baseline/dag 1
•een FibroTest®-score van <= 0,48 EN APRI van <= 1 uitgevoerd bij de screening
In afwezigheid van een definitieve diagnose van aanwezigheid of afwezigheid van cirrose volgens de bovenstaande criteria is een leverbiopsie noodzakelijk; de resultaten van de leverbiopsie zijn belangrijker dan de resultaten van de bloedtests en worden als definitief beschouwd.;Inclusiecriteria uitsluitend voor cohort A;12. Heeft nog nooit een levertransplantatie gekregen en, indien op de lijst voor een transplantatie, wordt het verwacht dat het nog ten minste 12 weken duurt vóór de transplantatie (vanaf de verwachte dag 1 van de dosering). De proefpersoon kan een kandidaat zijn voor een levende-donortransplantatie, voor zover het naar verwachting nog ten minste 12 weken duurt voordat de transplantatie-ingreep zal plaatsvinden.;Inclusiecriteria uitsluitend voor cohort B, alle groepen;13. Na een levertransplantatie (primair of secundair, van een dode of levende donor), ten minste 3 maanden na de transplantatie-ingreep voor alle groepen, met uitzondering van cohort B, groep 4, waarbij het ten minste 2 maanden na de transplantatie-ingreep moet zijn).;4. Proefpersonen mogen op de wachtlijst staan voor een tweede of derde transplantatie. Proefpersonen die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie moeten op een HCV-negatief orgaan wachten.;Inclusiecriteria uitsluitend voor cohort B, alleen groep 7 (FCH);15. Bij de screening mag de transplantatie niet meer dan 18 maanden geleden zijn;16. Histologisch bewijs van fibroserende cholestatische hepatitis in de leverbiopsie na de levertransplantatie die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening werd uitgevoerd, en bevestigd door een medische toetsing door de sponsor voorafgaand aan de randomisatie;17. Bilirubine >= 2,5x ULN;18. Een echografie van de lever en galwegen met Doppler of een ander beeldvormend onderzoek waarbij binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening geen trombose van de leverslagader werd gevonden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die aan een of meerdere van de volgende exclusiecriteria voldoen mogen niet in dit onderzoek worden ingeschreven.;1. Een ernstige of actieve medische of psychiatrische ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de behandeling, toetsing of therapietrouw van de proefpersoon in de weg zou staan;2. Een hiv-infectie of chronisch hepatitis B virus (HBV)-infectie (HBsAg-positief);3. Moeite met het afnemen van bloed en/of slechte veneuze toegang voor flebotomie.;4. Een gastro-intestinale ziekte of postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan hinderen.;5. Alfa-fetoproteïne (AFP) > 50 tenzij beeldvorming voor levermassa*s in de afgelopen 6 maanden of tijdens de screening een negatief resultaat opleverde;6. Een huidige maligniteit (met uitzondering van bepaalde huidkankers die genezen zijn of andere kankers in een vroeg stadium die na chirurgische resectie volledig genezen worden geacht), waaronder hepatocellulair carcinoom;7. Behandeling met IFN, RBV, telaprevir of boceprevir of een ander goedgekeurd of experimenteel geneesmiddel met bekende anti-HCV-activiteit binnen 1 maand voorafgaand aan de datum van de screening;8. Een eerdere blootstelling aan een HCV NS5a-specifieke remmer;9. Gebruik van GM-CSF, epoëtine-alfa en andere therapeutische hematopoïetische middelen binnen 2 weken voorafgaand aan de screening;10. Een voorgeschiedenis van een klinisch significante medische aandoening die verband houdt met een andere chronische leverziekte (bijv. hemochromatose, auto-immune hepatitis, de ziekte van Wilson, α-1-antitrypsine-deficiëntie, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis of blootstelling aan een toxine) die mogelijk gevolgen kan hebben op de reactie op de behandeling van HCV.;11. Een actieve spontane bacteriële peritonitis bij de screening;12. Hematologische en biochemische parameters, waaronder:
a. Hemoglobine (Hb) < 10 g/dl
b. Bloedplaatjes <= 30.000/mm3
c. ALT, AST, of alkalinefosfatase >= 10 ULN, natrium < 125 mmol/l
d. Totaal bilirubine > 10 mg/dl (met uitzondering van het FCH-cohort)
e. Serumcreatinine > 2,5 x bovengrens van het normale en/of bewijs van nierinsufficiëntie
(CrCl < 40 ml/min).;13. Een infectie waarvoor op het moment van de screening systemische antibiotica noodzakelijk is;14. Deelname aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of biologisch geneesmiddel binnen 1 maand vóór het screeningbezoek, tenzij er informatie over het onderzoeksgeneesmiddel beschikbaar is waaruit blijkt dat er geen mogelijke geneesmiddeleninteractie bestaat (veiligheid of werkzaamheid);15. Een actieve of recente voorgeschiedenis (<= 6 maanden) van drugs- of alcoholmisbruik;16. Elke contra-indicatie voor RBV-therapie, volgens de goedgekeurde bijsluiter;17. Een voorgeschiedenis van orgaantransplantaties, met uitzondering van lever of nier;18. Een geneesmiddel in rubriek 5.4 dat niet mag worden gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan het bezoek van dag 1 tot aan het eind van de behandeling;19. Een bekende overgevoeligheid voor RBV, LDV, SOF of hulpstoffen in de samenstelling.;Exclusiecriteria uitsluitend voor proefpersonen in cohort A:;20. Medische rechtvaardiging voor eender welke MELD-uitzonderingspunten (voor HCC, actueel hepatopulmonaal syndroom, onbehandelbare encefalopathie of een andere reden);21. Voorgeschiedenis van hepatopulmonaal syndroom;22. Chronisch gebruik van systemische immunosuppressiva (voor auto-immuunziekten, enz.);Exclusiecriteria uitsluitend voor cohort B, alle groepen:;23. Huidig gebruik van corticosteroïden ongeacht de dosis > 10 mg prednison/dag (of equivalente dosis of andere corticosteroïden);24. Histologisch bewijs van een onopgeloste afstoting waarvoor tijdens de onderzoeksperiode behandeling noodzakelijk is of wordt verwacht noodzakelijk te zijn;25. Gebruik of gepland gebruik van T-cel-verminderende/maskerende antilichamen, systemische antineoplastische middelen of cyclosporine aan een dosis van > 300 mg/dag;26. Proefpersonen met een Child-Pugh-score van 13-15, als gevolg van de ernstige medische aandoening en slechte prognose voor deze patiënten;Exclusiecriteria uitsluitend voor cohort B, groep 3:;27. Elk klinisch bewijs van portale hypertensie [voorgeschiedenis van ascites, oesofagale of gastrische varices, hepatische encefalopathie of coagulopathie (INR > 1,2 bij de screening)];Exclusiecriteria uitsluitend voor cohort B, groep 7;28. Aanwezigheid van alternatieve verklaringen voor cholestase/hyperbilirubinemie zoals complicaties bij de gal- of leverslagader en geneesmiddel-geïnduceerd letsel
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002802-30-NL |
| CCMO | NL46344.058.13 |