Het overkoepelende doel van dit onderzoeksvoorstel is om de genetische en omgevingsinvloeden te onderzoeken op de activiteit van CZS belonings- en verzadigingssystemen, en om te bestuderen in hoeverre deze veranderingen een oorzaak zijn van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
obestas
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Studie 1:
Het verschil in neuronale activiteit in CZS belonings- en verzadigingssystemen
(inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex, insula, hypothalamus),
gemeten met BOLD fMRI, gerepresenteerd door de signaal verandering ten opzichte
van de beginwaarde (%) in respons op voedselgerelateerde stimuli binnen
obesitas-discordante monozygote tweelingparen.
Studie 2:
a. Het verschil in neuronale activiteit in CZS belonings- en
verzadigingssystemen (inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex,
insula, hypothalamus), gemeten met BOLD fMRI, gerepresenteerd door de signaal
verandering ten opzichte van de beginwaarde (%) in respons op
voedselgerelateerde stimuli tussen individuen met een hoog versus die met een
laag genetisch risico voor obesitas.
b. Het verschil in neuronale activiteit in CZS belonings- en
verzadigingssystemen (inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex,
insula, hypothalamus), gemeten met BOLD fMRI, gerepresenteerd door de signaal
verandering ten opzichte van de beginwaarde (%) in respons op
voedselgerelateerde stimuli tussen slanke en obese individuen met ofwel een
hoog ofwel een laag genetisch risico voor obesitas.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten (studie 1 en studie 2):
We zullen de invloed van omgeving en genen onderzoeken op de volgende
onderliggende mechanismen betrokken bij de etiologie van obesitas door
additionele testen te verrichten in respectievelijk studie 1 en studie 2:
1. eetgedrag gemeten als kwantitatieve (kcal) en kwalitatieve
(energie-dichtheid, macronutrienten compositie) voedselinname dmv een keuze
lunchmenu tijdens het kliniekbezoek en dmv de 24 uurs 'recall'-methode tijdens
telefoongesprekken op 2 weekdagen en 1 weekenddag.
2. beweeggedrag gemeten als 'metabolic equivalent of task' (MET) per uur dmv
het dragen van een ActiGraph drie-assen accelerometer gedurende 7 dagen in de
thuissituatie
3. basaalmetabolisme gemeten in kcal/dag dmv het meten van zuurstofverbruik en
CO2-productie mbv indirecte calorimetrie
4. nuchtere plasma biomarkers (glucose, insuline, glucagon) gemeten in een
nuchtere bloedsample
5. autonome zenuwstelsel balans dmv meten van hartritmevariabiliteit,
ademhalingssnelheid en respiratoire sinusaritmie mbv een electro- en impedantie
cardiogram
Explorerende uitkomstmaten (studie 1 en studie 2):
Afhankelijk van aanvullend beschikbaar budget zullen we de invloed van omgeving
en genen onderzoeken op de volgende onderliggende mechanismen betrokken bij de
etiologie van obesitas door additionele testen te verrichten in respectievelijk
studie 1 en studie 2:
1. darm microbiota compositie dmv op 16S rRNA molecuul gebaseerde analyse op
fecessamples
2. epigenetische veranderingen dmv analyse van DNA methylatie in een bloedsample
3. explorerende nuchtere plasma biomarkers (leptin, GLP-1, PYY and ghrelin) in
een nuchtere bloedsample
4. witte stof integriteit, functionele connectiviteit van de hersenen en
metabolische veranderingen in de hypothalamus, onderzocht door middel van
respectievelijk Diffusion Tensor Imaging MRI (DTI-MRI), Resting State fMRI
(RS-fMRI) and proton-Magnetic Resonance Spectroscopy (H-MRS).
Achtergrond van het onderzoek
Er zijn aanwijzingen voor dat individuen met obesitas overmatig eten als gevolg
van veranderingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) in de belonings- en
verzadigingsresponsen in reactie op voedselconsumptie. Dit is vergelijkbaar met
de rol van de CZS belonings- en verzadigingsresponsen in middelenverslaving.
Verschillen tussen individuen in CZS belonings- en verzadigingssystemen worden
waarschijnlijk beinvloed door zowel genetische als omgevingsfactoren, echter
het is onbekend of de genetische en omgevingsfactoren de hersenen via dezelfde
mechanismen beinvloeden. Ook is niet duidelijk in hoeverre de veranderingen in
CZS belonings- en verzadigingssystemen een oorzaak zijn van de ontwikkeling van
obesitas en in hoeverre ze een gevolg zijn van obesitas.
Doel van het onderzoek
Het overkoepelende doel van dit onderzoeksvoorstel is om de genetische en
omgevingsinvloeden te onderzoeken op de activiteit van CZS belonings- en
verzadigingssystemen, en om te bestuderen in hoeverre deze veranderingen een
oorzaak zijn van de ontwikkeling van obesitas in mensen.
Om dit doel te bereiken zullen we de volgende onderzoeksvragen behandelen:
1. Zijn er verschillen in voedselstimuli gerelateerde reponsen in CZS
belonings- en verzadigingssystemen binnen obesitas-discordante monozygote
tweelingparen?
2.a. Zijn er verschillen in voedselstimuli gerelateerde reponsen in CZS
belonings- en verzadigingssystemen tussen individuen met een hoog versus die
met een laag genetisch risico voor obesitas?
2.b. Zijn de genetische effecten op CZS belonings- en verzadigingssystemen
onafhankelijk van de huidige obesitas status?
Onderzoeksopzet
De hierboven gedefinieerde onderzoeksvragen zullen onderzocht worden in 2
cross-sectionele studies.
Studie 1:
In studie 1 zullen we ons richten op de eerste onderzoeksvraag door neuronale
activiteiten in het CZS belonings- en verzadigingssystemen te meten in reactie
op visuele (voedselplaatjes) en smaak (vloeibare slokjes) -gerelateerde
voedselstimuli, met gebruik van 'blood oxygen level-dependent' (BOLD)
functionele 'Magnetic Resonance Imaging' (fMRI). Een speciaal ontwerp zal
hiervoor gebruikt worden van 'klonale controles' dat wil zeggen zeldzame
monozygote tweelingen discordant voor obesitas. Vijftien monozygote
tweelingparen met een BMI verschil van > 3 kg/m2 binnen he paar zullen
geselecteerd worden uit het Nederlands Tweelingen Register voor analyse.
Neuronale activiteit zal worden uitgedrukt in signaalverandering vanaf
beginwaarde (%) in reactie op de voedselgerelateerde stimuli.
Studie 2:
In studie 2 zullen we de tweede onderzoeksvraag (2a en 2b) behandelen.
Neuronale activiteit in CZS belonings- en verzadigingssystemen zal gemeten
worden in 60 personen die zijn geclassificeerd als hebbende een laag ofwel hoog
genetisch risico voor obesitas, gebaseerd op gemeten obesitas risicoallelen uit
genoomwijde associatiestudies (onderzoeksvraag 2a). Neuronale activiteit zal
worden gemeten door middel van BOLD fMRI met hetzelfde protocol als gebruikt in
studie 1.
Veranderingen in CZS belonings- en verzadigingsresponsen kunnen niet alleen een
oorzaak, maar ook een gevolg zijn van obesitas. Om te onderzoeken in hoeverre
het effect van genetische predispositie onafhankelijk is van de huidige
obesitas status zullen zowel obese als slanke personen met ofwel een laag ofwel
een hoog aantal risicoallelen voor obesitas worden geincludeerd
(onderzoeksvraag 2b).
Om ook andere onderliggende mechanismen te onderzoeken die zijn betrokken bij
de etiologie van obesitas zullen we de volgende metingen toevoegen. De rol van
eetgedrag wordt onderzocht door middel van de 24 uurs 'recall'-methode
gedurende 3 dagen en door het meten van kwalitatieve en kwantitatieve
voedingsinname tijdens een keuze lunchbuffet. Biomarkers worden bepaald in een
nuchtere bloedsample. Beweeggedrag wordt gemeten met behulp van een drie-assen
accelerometer gedurende 7 dagen. Basaalmetabolisme wordt bepaald door middel
van indirecte calorimetrie. De rol van het autonome zenuwstelsel zal getest
worden middels het meten van hartritmevariabiliteit met behulp van een electro-
en impedantie cardiogram.
Tot slot wordt, in het kader van explorerende onderzoeksvragen, gekeken naar de
rol van darm microbiota in de etiologie van obesitas door soorten microbiota te
analyseren in een fecessample. Epigenetische veranderingen zullen onderzocht
worden in een bloedsample.
Inschatting van belasting en risico
We zijn ons bewust van de mogelijke belasting van deze observationele studie
voor de deelnemers. De screening zal voor een deel telefonisch verlopen zodat
deelnemers hiervoor geen bezoek aan de onderzoekskliniek hoeven te maken. Na
het telefonisch contact zullen deelnemers 1 keer een bezoek brengen aan het
onderzoekscentrum. Dit bezoek zal ongeveer 4 uur duren. Een maximale
hoeveelheid van 70 ml bloed zal worden afgenomen tijdens een enkele
venapunctie. De risico's geassocieerd met deelname aan deze studie zijn de
risico's van de veneuze bloedafname: hematoomvorming en/of flebitis.
In de week volgend op het bezoek aan de onderzoekskliniek zal eetgedrag gemeten
worden door middel van een telefoonsgesprek op drie verschillende dagen (2
doordeweekse dagen en 1 weekenddag). Deze gesprekken zullen ongeveer 30 minuten
duren per keer. Samen met de arts-onderzoeker zal geprobeerd worden al hetgeen
gegeten en gedronken in de voorafgaande 24 uur te herinneren. Om het inschatten
van hoeveelheden voeding gemakkelijker te maken voor de deelnemers, zal gebruik
gemaakt worden van een fotoboek met daarin portie-groottes. Vervolgens zullen
de deelnemers gedurende 7 dagen een kleine accelerometer dragen op hun rechter
heup dmv een riem (alleen overdag en niet tijdens zwemmen of douchen) om het
beweeggedrag te meten. We hebben voor deze methoden gekozen zodat deelnemers
zelf niet bij hoeven te houden wat en hoeveel ze eten en hoeveel ze bewegen
(bijvoorbeeld door het bijhouden van dagboekjes).
Voor het verzamelen van de fecessample zullen we de deelnemers voorzien van een
speciaal hiervoor ontworpen fecesverzamel-container. Hiermee wordt het opvangen
van de sample zo eenvoudig en gebruiksvriendelijk mogelijk. Ook zullen we de
sample bij de deelnemer thuis ophalen zodat deelnemers hiervoor niet een tweede
bezoek aan de onderzoekskliniek hoeven te brengen. De arts-onderzoeker is
dagelijks bereikbaar voor vragen. We proberen deze studie zo goed als mogelijk
verdraagbaar te maken voor deelnemers. Alle testen zullen door 1 onderzoeker
uitgevoerd worden.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor alle deelnemers (studie 1 en studie 2):
- Leeftijd 18-65 years
- Man of vrouw
- Stabiel lichaamsgewicht (< 5% gewichtsverandering gedurende voorafgaande 3 maanden)
- Vrouwen: pre- of postmenopausaal. Premenopauzale vrouwen moeten een regulaire menstruatie hebben (om een afspraak te kunnen maken voor fMRI in de follicalire fase van de menstruatiecyclus (om het effect van de menstruatie cyclus te minimaliseren);Voor deelnemers aan studie 1 (30 individuen):
15 Monozygote tweelingparen discordant voor obesitas (BMI verschil > 3kg/m2 tussen de co-tweelingen);Voor deelnemers aan studie 2 (60 individuen):
- Beschikbaarheid gegevens over genetisch materiaal en lichaamsgewicht
- 15 individuen met gecalculeerd laag genetische predispositie risico voor obesitas en laag BMI
- 15 individuen met gecalculeerd laag genetische predispositie risico voor obesitas en hoog BMI
- 15 individuen met gecalculeerd hoog genetische predispositie risico voor obesitas en laag BMI
- 15 individuen met gecalculeerd hoog genetische predispositie risico voor obesitas en hoog BMI
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Diabetes Mellitus type 2
- Irregulaire menstruatie in premenopauzale vrouwen gedefinieerd als: cyclusduur korter dan 21 of langer dan 35 dagen en/of menstruatie periodes korter dan 2 of langer dan 8 dagen
- Neurologische aandoening
- Psychiatrische aandoening inclusief eetstoornis en depressie
- Maligniteit
- Zwangerschap of borstvoeding
- Alcohol abuses gedefinieerd als: voor mannen > 21 EH/week, voor vrouwen > 14 EH/week
- Claustrofobie of aanwezigheid van metale voorwerpen/implantaten (ivm MRI protocol)
- Huidig of chronisch gebruik van: gewichtsreducerende middelen (binnen 3 maanden voorafgaand aan screening); antihyperglycemische middelen (binnen 3 maanden voorafgaand aan screening); glucocorticoiden, centraal werkende medicijnen, cytostatische medicijnen of immunomodulatoire middelen (voor al deze geldt binnen 2 weken direct voorafgaand aan screening, ivm de mogelijk effecten op cerebrale functie); opiaten, narcotica, tranquilizers, en andere mogelijke verslavende medicijnen.
- Slechtziendheid, niet te corrigeren met bril of contactlenzen
- Onbekwaamheid om studie protocol te begrijpen en/of toestemmingsverklaring te tekenen
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL44735.029.13 |