Targeting van Antibiotica naar Pseudomonas Aeruginosa in de Smalle luchtwegen (TAPAS) studie bij patiënten met CF: Farmacokinetiek (PK)

Longschade door infecties en ontsteking is bepalend voor de levensverwachting
bij cystic fibrosis (CF). De schade begint diep in de longen, in de kleine
luchtwegen. Een infectie met de Pseudomonas aeruginosa (Pa) bacterie zorgt voor
een snellere achteruitgang van de longen. Met tobramycine inhalatie is de
longfunctie stabieler bij patiënten met een Pa infectie, maar blijven de kleine
luchtwegen veelal achter in de behandeling. De standaard vernevelaar voor
tobramycine is de PARI-LC® Plus vernevelaar. Echter met deze vernevelaar komt
veel medicijn in de grote maar weinig in de kleine luchtwegen terecht. Met een
nieuwe slimme vernevelaar, de Akita®, is aangetoond dat kleine luchtwegen wel
bereikt kunnen worden.
Tobramycine doodt bacterieën het beste bij hoge concentraties. Tobramycine via
het infuus wordt nu daarom 1 keer per dag gegeven i.p.v. 3 keer, met minder
bijwerkingen. Nu moet tobramycine 2 keer per dag verneveld worden. Het is niet
onderzocht of 1 keer daags vernevelen ook effectief is. Waarschijnlijk worden
er hogere maximale concentraties in het bloed bereikt als de patiënt in één
keer de complete dagdosering vernevelt in plaats van twee keer per dag de halve
dagdosering. Daarnaast zou het de zwaarte van de behandeling verlichten.
Voordat we kunnen onderzoeken of de behandeling van Pa longinfecties met één
keer daags tobramycine verneveling met de Akita® effectiever is dan met één- of
tweemaal daags vernevelen met de standaard vernevelaar, is het belangrijk om
eerst te onderzoeken hoeveel tobramycine in het bloed terecht komt. Er is nog
nooit eerder onderzoek gedaan naar één keer per dag vernevelen van tobramycine.
Daarom is er geen informatie beschikbaar over hoe deze hogere dosering zich in
het bloed gedraagt (dit noemen we farmacokinetiek). Oftewel; wanneer wordt de
maximale concentratie in het bloed bereikt, wat is deze maximale concentratie
en wanneer is de tobramycine weer uit het bloed verdwenen? Met deze gegevens
kunnen we bepalen of één keer per dag toegediende tobramycine veilig gebruikt
kan worden en of er hogere maximale concentraties worden bereikt met de Akita®
in vergelijking met de standaard PARI-LC® Plus vernevelaar.

Primair doel: Om de veiligheid van eenmaal daags een dubbele dosering
(=dagdosering) tobramycine verneveling met de Akita en de Pari-LCPlus te
bepalen in patienten met CF. Systemische absorptie kan als surrogaat parameter
voor veiligheid gebruikt worden.

Secundaire doelen:
- Om de verdraagbaarheid van eenmaal daags een dubbele dosering (=dagdosering)
tobramycine te bepalen dmv bijwerkingen monitoring (hoest, benauwdheid).
-Om de farmacokinetiek data van eenmaal daagse verneveling (primair doel) te
vergelijken met farmacokinetiek data (literatuur) over standaard tweemaal daags
tobramycine verneveling met de PariLCPlus.

Open label, gerandomiseerde gecontrolleerde cross-over studie.

Tien patienten zullen twee keer tobramycine vernevelen in een cross-over setting: 1x met de Akita en 1x met de PariLCPlus vernevelaar.

De onderzoekspopulatie in deze studie zijn wilsbekwame volwassen patienten met
CF. De risico's geassocieerd met deelname zijn klein. Tobramycine (Bramitob) is
een geregistreerd medicijn sinds 2007 voor de behandeling van chronische PA
long infectie bij CF patienten van 6 jaar en ouder. Inhalatie van tobramycine
door patienten met CF is bewezen veilig en effectief gebleken in meerdere
studies. De Akita vernevelaar wordt off label al gebruikt voor tobramycine
verneveling, maar informatie over de werkzaamheid op de kleine luchtwegen mist
nog. Ernstige en levensbedreigende bijwerkingen zijn niet beschreven. De Akita
kan potentieel tot een hogere systemische beschikbaarheid van tobramycine
leiden. Echter, door de gereduceerde dosis bij verneveling met de Akita (50%
reductie in dosering, gebaseerd op eerder onderzoek, zie ook protocol hoofdstuk
6 van het onderzoeksprotocol) verwachten de onderzoekers dat alle potentiele
toxische effecten klein en reversibel zullen zijn.