De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn:* Beoordelen van de dosisrespons van de volgende parameters:* Procentuele verandering in niet-'high-density lipoprotein'-cholesterol (non-HDL-C) vanaf de baseline tot week 12* Procentuele…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Beoordelen van de dosisrespons van de volgende parameters:
* Procentuele verandering in niet-'high-density lipoprotein'-cholesterol
(non-HDL-C) vanaf de baseline tot week 12
* Procentuele verandering in triglyceriden (TG) vanaf de baseline tot week 12
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van K-877 bij patiënten met
residueel cardiovasculair risico ondanks statine-gecontroleerde LDL-C-waarden
zoals bepaald in het bijzonder aan de hand van:
* Verandering en procentuele verandering in serum creatinine vanaf de baseline
tot week 12
* Verandering en procentuele verandering in homocysteïne vanaf de baseline tot
week 12
Secundaire uitkomstmaten
* Beoordelen van de respons van de volgende parameters:
* Procentuele verandering in 'high-density lipoprotein'-cholesterol (HDL-C),
totaal cholesterol (TC), en apolipoproteïne-B (apo-B) vanaf de baseline tot
week 12
* Procentuele verandering in apo-A1 en apo-A2 vanaf de baseline tot week 12
* Procentuele verandering in LDL-C, kleine 'low-density' lipoproteïnedeeltjes
(klein en 'dense 'LDL), 'very low density'-lipoproteïne (VLDL-C) (berekend als
TC - LDL-C - HDL-C), apo-B48, apo-B100, apo-C2, apo-C3, adiponectine,
fibroblastgroeifactor 21 (FGF21), hoge-gevoeligheid C-reactieve proteïne
(hsCRP), massa en activiteit van lecithinecholesterolacyltransferase (LCAT),
massa en activiteit van cholesterolestertransferproteïne (CETP), massa van
proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9, functie van
'high-density'-lipoproteïne (HDL) (reverse cholesterol transport, HDL-gedreven
endotheliale productie van stikstofoxide, ion-mobiliteitsanalyse,
HDL-subfracties (inclusief pre-bèta HDL), en lipiden- en
lipoproteïneverhoudingen van TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, apo-B/apo-A1,
LDL-C/apo-B, en apo-C3/apo-C2, vanaf de baseline tot week 12
* Meten van PK parameters in een aantal patiënten per behandelgroep
Achtergrond van het onderzoek
K-877 is een krachtige en selectieve Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
(PPAR) agonist , welke 1000-en keren selectiever is voor de PPAR-alfa receptor,
dan voor de PPAR-gamma of delta receptoren. K-877 is ongeveer 2500 maal
actiever dan fenofibrinezuur, het actieve metaboliet van fenofibraat, een reeds
bestaande PPAR-alfa agonist, in termen van de halfmaximale effectieve
concentratie (EC50) voor de transactivatie van PPAR*. Aan dosissen van K-877
die een volledig agonist effect hebben op lipiden, lijken ze ook het effect van
PPAR* agonisme op sommige non-lipiden effecten te moduleren, in vergelijking
met volledige agonisten als fenofibrine zuur. In pharmacologische evaluaties
werd aangetoond dat K-877 een krachtige PPAR* agonist is, waarvan de
metabolieten vele malen lagere activiteit vertonen.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Beoordelen van de dosisrespons van de volgende parameters:
* Procentuele verandering in niet-'high-density lipoprotein'-cholesterol
(non-HDL-C) vanaf de baseline tot week 12
* Procentuele verandering in triglyceriden (TG) vanaf de baseline tot week 12
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van K-877 bij patiënten met
residueel cardiovasculair risico ondanks statine-gecontroleerde LDL-C-waarden
zoals bepaald in het bijzonder aan de hand van:
* Verandering en procentuele verandering in serum creatinine vanaf de baseline
tot week 12
* Verandering en procentuele verandering in homocysteïne vanaf de baseline tot
week 12
De primaire werkzaamheidsdoelstelling is het evalueren van de procentuele
vermindering in zowel TG als non-HDL-C met K-877 in vergelijking met placebo.
Onderzoeksopzet
Ongeveer 350 patiënten zullen gerandomizeerd worden op 50 centra in 9 Europese
landen (Tsjechische Republiek, Denemartken, Hongarije, Nederland, Duitsland,
Polen, Rusland, Zweden en het Verenigd Koninkrijk).
Dit is een fase 2, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek
met parallelle groepen, uitgevoerd in verschillende centra en verschillende
landen, bij patiënten met statine-gecontroleerde LDL-C maar residuele abnormale
lipidenconcentraties. Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van
maximaal 4 weken, een behandelperiode van 12 weken, en een follow-up periode
van 2 weken. Ongeveer 350 patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de
volgende 7 behandelgroepen en zullen *s morgens 2 tabletten van het
onderzoeksgeneesmiddel krijgen en *s avonds eveneens 2 tabletten:
Placebo: ochtenddosis: Placebo 2x, avonddosis: Placebo 2x
* K-877 50 mcg BID: ochtenddosis: K-877 50 mcg + placebo, avonddosis: K-877 50
mcg + placebo
* K-877 100 mcg BID: ochtenddosis: K-877 100 mcg + placebo, avonddosis: K-877
100 mcg + placebo
* K-877 200 mcg BID: ochtenddosis: K-877 200 mcg + placebo, avonddosis: K-877
200 mcg + placebo
* K-877 100 mcg QD: ochtenddosis: K-877 50 mcg × 2, avonddosis: Placebo × 2
* K-877 200 mcg QD: ochtenddosis: K-877 100 mcg × 2, avonddosis: Placebo x2
* K-877 400 mcg QD: ochtenddosis: K-877 200 mcg × 2, avonddosis: Placebo x2
(BID: tweemaal daags, QD = eenmaal daags)
De patiënten moeten een stabiele dosis statine (volgens de nationale
Samenvatting van de productkenmerken (SPK)) gebruiken gedurende ten minste 12
weken vóór de screening en zullen de behandeling voortzetten zonder wijziging
van de dosis voor de hele duur van het onderzoek.
Patiënten met dislipidemie dienen te worden gestabiliseerd op een passende
statinebehandeling voordat zij in aanmerking mogen komen voor extra therapie
met een andere farmacologische productgroep. Patiënten die behandeld zijn met
pravastatine, lovastatine of fluvastatine en desondanks dislipidemie hebben,
worden niet beschouwd als behandeld zijnde met een passende statinetherapie;
patiënten die deze types statine gebruiken, kunnen daarom niet worden
geïncludeerd in deze studie.
Patiënten die worden geïncludeerd in de studie, zullen de opdracht krijgen noch
de dosis, het doseerregime (bv. ochtend- of avonddosis), noch het type statine
te wijzigen dat tijdens de onderzoeksperiode wordt gebruikt. Elke door de
regelgevende instantie van elk land goedgekeurde statine is toegestaan (met
uitzondering van pravastatine, lovastatine en fluvastatine) en de maximale
toegestane dosis zal voor elk geneesmiddel worden bepaald volgens de SPK in elk
land.
De screeningperiode zal maximaal 4 weken duren en zal bestaan uit 1 of 2
bezoeken: screeningbezoek (SB) 1 voor alle patiënten en SB 2 voor patiënten die
bij SB 1 niet voldoen aan criterium nr. 5. Er moet een interval van *1weken
verlopen tussen het laatste SB en het randomisatiebezoek (behandelbezoek [BB] 1
[week 0]).
De patiënten, onderzoekers, het onderzoekspersoneel, Medpace (behalve de
ongeblindeerde statisticus) en de sponsor blijven geblindeerd voor de
lipidengegevens vanaf de randomisatie tot het einde van het onderzoek.
Bloedafnames voor klinische laboratoriumonderzoeken (chemie, hematologie en
endocrinologie) zullen tijdens het onderzoek bij elk bezoek plaatsvinden
behalve bij het optionele SB 2. Bij elk van deze bezoeken zullen de patiënten
zich aanmelden in het onderzoekscentrum na vanaf de vorige avond gedurende *10
uur te hebben gevast (niets ingenomen via de mond behalve water).
De behandelperiode zal 12 weken duren en zal bestaan uit 5 bezoeken (BB 1 [week
0], BB 2 [week 2], BB 3 [week 4], BB 4 [week 8], en BB 5 [week 12]). De
patiënten zullen worden gerandomiseerd op BB 1 en zullen worden gestratificeerd
volgens land, centrum en voorgaande statine behandeling. Op BB 2 zullen de
patiënten die gerandomiseerd werden in een centrum dat deelneemt aan Pk
staalname, een Pk bloedafname ondergaan. Indien de bloedafname voor PK om de
een of andere reden niet wordt uitgevoerd bij BB 2, zullen de patiënten de
bloedafname voor PK ondergaan bij BB 3.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden uitgereikt vanaf BB 1 en de patiënten
zullen instructies krijgen om 4 tabletten per dag in te nemen (2 tabletten *s
morgens en 2 tabletten *s avonds), 30 minuten na een maaltijd.
De patiënten zullen terugkomen voor een follow-upbezoek 2 weken na het laatste
bezoek van de behandelperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Placebo: ochtenddosis: Placebo 2x, avonddosis: Placebo x 2 * K-877 50 mcg BID: ochtenddosis: K-877 50 mcg + placebo, avonddosis: K-877 50 mcg + placebo * K-877 100 mcg BID: ochtenddosis: K-877 100 mcg + placebo, avonddosis: K-877 100 mcg + placebo * K-877 200 mcg BID: ochtenddosis: K-877 200 mcg + placebo, avonddosis: K-877 200 mcg + placebo * K-877 100 mcg QD: ochtenddosis: K-877 50 mcg × 2, avonddosis: Placebo x 2 * K-877 200 mcg QD: ochtenddosis: K-877 100 mcg × 2, avonddosis: Placebo x 2 * K-877 400 mcg QD: ochtenddosis: K-877 200 mcg × 2, avonddosis: Placebo x 2 (BID: tweemaal daags, QD = eenmaal daags)
Inschatting van belasting en risico
Belasting en risico
Voor K-877 is nog niet duidelijk welke specifieke bijwerkingen zijn
geassocieerd met het gebruik alleen of in combinatie met statines. Gebaseerd op
ervaringen met geneesmiddelen die werken op een soortgelijke manier, zijn
goedgekeurd en veel worden gebruikt bij patiënten, kunnen lever-aandoeningen
(zoals abnormale leverwaarden in het bloed), bloedarmoede, een lage
bloedsuikerspiegel en spieraandoeningen optreden.
Evaluatie van het potentieel om kanker te veroorzaken bij dieren is afgerond
voor veel producten in dezelfde mechanistische klasse als dit experimentele
geneesmiddel. De resultaten van de voltooide carcinogeniciteitsstudies tonen
aan dat deze klasse van verbindingen meerdere tumoren induceert in
verschillende species (muizen, ratten, hamsters). Het mechanisme waarmee deze
verbindingen tumoren produceren bij knaagdieren is niet goed begrepen, maar de
mogelijkheid dat de carcinogeniciteitsgegevens bij knaagdieren van belang zijn
voor de mens kan niet worden uitgesloten op dit moment.
In studies tot op heden hebben 3 patiënten bijwerkingen vertoond waarbij een
ziekenhuisopname vereist was, maar slechts in een geval, dat van een patiënt
die een niersteen had, werd aangenomen dat er een relatie met K-877 kan zijn.
Minder ernstige voorvallen waren hooikoorts, gastro-enteritis, keelpijn /
symptomen van verkoudheid, rugpijn en hoofdpijn, maar het is niet duidelijk hoe
deze betrekking hebben op K-877.
Voordelen
K-877 kan helpen uw abnormale lipide niveaus te beheersen en uw
cardiovasculaire risico's, zoals een beroerte, hoge bloeddruk, diabetes of
hart-aanvallen te verminderen, maar er is echter geen garantie dat deze studie
je zal helpen. De informatie die wordt verzameld uit de studie kan onderzoekers
helpen bij het vinden van nieuwe behandelingen voor toekomstige patiënten.
Publiek
Wharfedale Road - Winnersh Triangle 105
Wokingham RG415RB
GB
Wetenschappelijk
Wharfedale Road - Winnersh Triangle 105
Wokingham RG415RB
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. In staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
2. Leeftijd: *18 jaar
3. Geen klinisch significante, abnormale bevindingen in de medische voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, vitale parameters, 12-afleidingen-elektrocardiogram (ECG), en geen klinische profielen van bloed of urine die deelname aan of veiligheid in het onderzoek in het gedrang zouden brengen of klinisch relevante abnormale bevindingen die naar de mening van de onderzoeker kunnen interfereren met de doelstellingen van het onderzoek of de veiligheid van de patiënt;
4. Na behandeling met een stabiele dosis statine gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening, een screening LDL-C hebben van niet meer dan 10 mg/dl (0,259 mmol/l) boven de doelwaarde van het NCEP ATP III (zie notitie 2 onder):
* LDL-C <70 mg/dL of <100 mg/dl bij patiënten met CHD of CHD equivalent
* LDL-C <130 mg/dl bij patiënten met meerdere risico factoren
* LDL-C <160 mg/dl bij patiënten met 0-1 risico factor
Notitie 1: Elke statine die goedgekeurd is door de bevoegde instantie in het betreffende land is toegestaan, met uitzondering van pravastatine, lovastatine en fluvastatine.
Notitie 2: Als LDL-C groter is dan 10 mg/dl boven doel, dan komen patiënten alleen in aanmerking voor de studie als zij op de maximaal toelaatbare statinedosis in het betreffende land staan or maximum tolereerbare dosis voor de patient
5. Nuchtere TG waarde bij screening *175 mg/dl en *500 mg /dl
Opmerking: indien de patiënt niet aan dit criterium voldoet bij screeningbezoek (SB) 1, is een nuchtere hertest van TG toegestaan bij een tweede SB
6.HDL-C waarde bij de screening is *50 mg/dl voor mannen en *55 mg/dl voor vrouwen
7. Vrouwen mogen deelnemen aan de studie indien aan de volgende 3 criteria is voldaan:
* niet zwanger zijn
* geen borstvoeding geven
* niet van plan zijn zwanger te worden tijdens de deelname aan de studie
8. Vruchtbare vrouwen moeten een negatief resultaat hebben op een urine-zwangerschapstest bij de screening. Vrouwen worden niet als vruchtbaar beschouwd indien zij aan 1 van de volgende criteria voldoen, gedocumenteerd door de onderzoeker:
* Ze hebben minimaal 1 cyclus vóór ondertekening van dit toestemmingsformulier een hysterectomie of tubaligatie ondergaan
* Ze zijn postmenopauzaal, gedefinieerd als *1 jaar sinds hun laatste menstruatie voor vrouwen *55 jaar of *1 jaar sinds hun laatste menstruatie en ze hebben een follikel-stimulerend hormoon (FSH) gehalte in het menopauzale bereik (gedefinieerd als >40 miE/ml) voor vrouwen <55 jaar
9. Vruchtbare vrouwen moeten ermee akkoord gaan een doeltreffende anticonceptiemethode toe te passen vanaf de screening tot het einde van het onderzoek. Doeltreffende anticonceptiemethodes zijn methodes met een Pearl index van <1, consequent en correct gebruikt (inclusief implanteerbare anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, orale anticonceptiva, transdermale anticonceptiva of intra-uteriene middelen (spiraaltje);
10. Als een mannelijke deelnemer in de studie, dient u condoom met spermicide te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap vanaf de screeningsperiode tot het einde van de studie, ook in het geval uw partner zwanger is of kan raken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten die andere lipidenverlagende behandeling nodig hebben in aanvulling op het onderzoeksgeneesmiddel (K-877) en hun statine
2. Patiënten met een body mass index *40 kg/m2
3. Patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie (heterozygoot is toegestaan) of familiale hypoalfalipoproteïnemie
4. Patiënten met diabetes mellitus type 1
5. Patiënten met slecht gecontroleerde diabetes mellitus type 2 (hemoglobine A1C >10%)
6. Patiënten die behandeld worden met insuline of insulineanalogen, met uitzondering van stabiele behandeling met basaal insuline met één enkel insuline
7. Patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis (nl. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <50 ml/min/1,73 m2) bij de screening
8. Patiënten met ernstige leverdisfunctie; leverfunctietestwaarden >3 x bovenste limiet van normaal (ULN) voor alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) bij de screening
9. Patiënten met een creatininekinasegehalte >3 x ULN bij de screening
10. Patiënten met leverinsufficiëntie (inclusief biliaire cirrose en onverklaarde aanhoudende afwijkingen op de leverfunctietests), galblaasaandoening, of pancreatitis
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik; toegestane hoeveelheden alcohol zijn gemiddeld 20 g voor vrouwen en 30 g voor mannen per dag, geconsumeerd in de loop van een week (zie bijlage D voor de berekening van alcoholgebruik)
12. Patiënten met een overgevoeligheid/intolerantie voor peroxisome proliferator-geactiveerde receptor alfa-agonisten of statines, of voor wie statines gecontra-indiceerd zijn volgens de goedgekeurde SPK van statines
13. Patiënten met myocardinfarct, slagaderangioplastiek, bypass- of graftoperatie, of ernstige/onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden vóór de screening
14. Patiënten die symptomatische cerebrovasculaire ziekte hebben gehad inclusief cerebrovasculaire bloeding, ischemie (inclusief transiënte ischemische aanval), of carotisendarterectomie binnen 3 maanden vóór de screening
15. Patiënten met symptomatisch hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
16. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in zittende houding >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
Opmerking: Een gemiddelde van 3 metingen dienen gedaan te worden binnen een bepaalde tijd tijdens het studiebezoek om de bloeddruk te bepalen.
17. Patiënten die een andere lipidenmodificerende behandeling hebben gebruikt buiten statines binnen 28 dagen vóór de screening (zie rubriek 6.2.2. voor details over restricties en toegestane lipidenmodificerende behandelingen)
18. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische actieve hepatitis B of hepatitis C, of van wie bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of HIV 2 hebben
19. Patiënten met bekende musculaire of neuromusculaire aandoening
20. Patiënten met bekende actieve, of voorgeschiedenis (<10 jaar geleden sinds het vorige voorval) van neoplastische ziekte (uitgezonderd basale celkanker) of patiënten die mogelijk een antineoplastische behandeling moeten ondergaan tijdens de onderzoeksperiode
21. Patiënten met ongecontroleerde hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie
Opmerking: gecontroleerde aandoening van de schildklier (normaal schildklierstimulerend hormoon [TSH] en stabiele behandeling gedurende minstens 3 maanden) is toegestaan
22. Patiënten die aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen binnen 3 maanden vóór de screening
23. Patiënten die meer dan 400 ml bloed hebben verloren tijdens de 3 maanden vóór de screening (bv. als een bloeddonor)
24. Patiënten met een klinisch relevante abnormale voorgeschiedenis; bevindingen op het lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen-ECG, of laboratoriumwaarden bij de screening die naar de mening van de onderzoeker de doelstellingen van het onderzoek of de veiligheid van de patiënt in het gedrang kunnen brengen
25. Patiënten die zeer waarschijnlijk de vereisten van het protocol niet zullen naleven (bv. niet-coöperatief gedrag, niet in staat om terug te komen voor follow-up bezoeken, en zal waarschijnlijk het onderzoek niet beëindigen)
26. Patiënten met een psychische aandoening waardoor ze niet in staat zijn de aard, de omvang, en de mogelijke gevolgen van het onderzoek te begrijpen
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001517-32-NL |
| CCMO | NL45192.018.13 |