Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in fase 2 naar de werkzaamheid en veiligheid van geïnhaleerd JNJ-49095397 (RV568) bij patiënten met matig tot ernstig chronisch obstructief longlijden

1. Leeftijd 40 tot en met 80 jaar.;2. Quetelet-index (BMI) <=35,0 kg/m2 bij bezoek 1.;3. Matige (graad II) of ernstige (graad III) COPD volgens de GOLD-richtlijnen6 bij bezoek 1 naar het oordeel van een arts.;4. Diagnose van chronische bronchitis (gedefinieerd als sputumproductie op de meeste dagen gedurende ten minste 12 weken per jaar gedurende ten minste 2 opeenvolgende jaren) gemeld door de patiënt bij bezoek 1.;5. Voldoen aan ten minste 1 van de volgende 2 criteria:
*Ten minste 2 COPD-exacerbaties die antibiotica en/of systemische
corticosteroïden vereisen in de afgelopen 2 jaar, OF
*Spontaan een adequaat sputummonster kunnen produceren bij bezoek 1 of
bezoek 2.;6. Roker of ex-roker zijn met een anamnese van ten minste 10 pak-jaren
(10 pak-jaren worden gedefinieerd als 20 sigaretten per dag gedurende 10 jaar, of 10 sigaretten per dag gedurende 20 jaar, enz.) bij bezoek 1.;7. Een postBD % voorspelde FEV1 >=40% en <80%, en een postBD FEV1/FVC
<0,70 500 ml bij bezoek 1.;9. Behandeld geweest zijn met stabiele doses LABA en/of LAMA bronchodilatator, alleen of in combinatie met ICS gedurende ten minste 4 weken vóór bezoek 1.;10. COPD-symptomen die ten minste *als nodig* gebruik van een kort werkende noodmedicatie vereisen binnen de afgelopen 4 weken bij bezoek 1.;11. Een thoraxradiografieverslag kunnen voorleggen daterend van hoogstens 6 maanden vóór bezoek 1 of een thoraxradiografie uitgevoerd bij bezoek 2 die geen afwijkingen vertoont die wijzen op een maligniteit of een actieve infectie.;12. Resultaten van de volgende laboratoriumtests bij bezoek 1 uitgevoerd in het centraal laboratorium die binnen de hieronder vastgelegde grenzen vallen. Opmerking: de onderzoeksarts kan oordelen dat een patiënt in aanmerking komt als het eerdere abnormale laboratoriumtestresultaat binnen de normale grenzen valt bij een herhaling in het centraal laboratorium. De test mag slechts 1 keer herhaald worden.;*ALAT serumconcentraties: <=1,5 x ULN
*Totale bilirubineconcentratie: <=1,5 x ULN
*Hemoglobine: >=10 g/dl (Internationaal Systeem voor Eenheden [SI]: >=100 g/l)
*Serumglucose: <250 mg/dl
*Witte bloedcellen: >=3,0 x 103 cellen/mm3 (SI: >=3,0 x109 cellen/l)
*Bloedplaatjes: >=100 x 103 cellen/mm3 (SI: 100 x 109 cellen/l)
*Neutrofielen: >=1,5 x 103 cellen/mm3 (SI: 1,5 x 109 cellen/l);Als de resultaten van andere klinische laboratoriumtests dan de hierboven gespecifieerde tests (inclusief serumchemie, hematologie en urineanalyse) buiten de normale referentiebereiken vallen, moet de kan de patiënt medisch stabiel zijn op basis van de klinische laboratoriumtests zoals uitgeveord tijdens de screening. Als de resultaten van het serum chemie panel, hematologie, of urineanalyse buiten de normale referentiebereiken vallen, mag de patient alleen geincludeerd worden als de onderzoeker de abnormaliteiten of afwijkingen van normaal beoordeelt als niet klinisch significant,of deze beoordeelt als passend en redelijk voor onderzoekspopulatie. Dit besluit moet direct gemeldt worden aan de medische monitor van de sponsor en gedocumenteerd worden in de brondocumenten van de subject en voorzien zijn van initialen van de onderzoeker.;13. Vóór randomisatie moet een vrouw ofwel:;*niet zwanger kunnen worden; postmenopauzaal zijn (>40 jaar met amenorroe gedurende ten minste 18 maanden, of >40 jaar met amenorroe gedurende ten minste 6 maanden en een serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 IE/ml); of
*permanent gesteriliseerd (bv. eileiderclips, hysterectomie, bilaterale oöforectomie, bilaterale salpingectomie); of anders niet in staat zijn om zwanger te worden.;14. Een vrouw moet een negatief resultaat voor de serumzwangerschapstest voorleggen (β-humaan choriongonadotropine [β-hCG] bij bezoek 1.;15. Een man die geen vasectomie heeft ondergaan en seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen om een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken (bv. condoom met spermicide schuim/gel/film/crème/zetpil of partner met occlusieve kap (diafragma of cervixkapje) met spermicide schuim/gel/film/crème/zetpil tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosering van de studiemedicatie, en mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.;16. De patiënten moeten aantonen dat ze in staat zijn om het DPI correct te gebruiken bij bezoek 1.;17. De patiënten moeten bereid en in staat zijn om de verboden en beperkingen gespecificeerd in dit protocol na te leven, inclusief het verbod op bepaalde geneesmiddelen (zie exclusiecriterium 4 en rubriek 8) tijdens het onderzoek tot het einde van de behandelingsperiode;18. Alle patiënten moeten een toestemmingsformulier ondertekenen na verstrekking van informatie (ICF) waarin ze aangeven dat ze het doel van het onderzoek en de vereiste procedures begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek.;19. Alle patiënten moeten een afzonderlijk toestemmingsformulier ondertekenen na verstrekking van informatie als ze ermee instemmen om optioneel bloed te geven voor DNA-onderzoek (waar de lokale regelgeving dat toestaat). Weigering van toestemming voor het optionele DNA-onderzoek sluit de deelnemer niet uit van deelname aan het onderzoek.;Om gerandomiseerd te worden moeten de patiënten ook voldoen aan de volgende aanvullende criteria bij bezoek 3.;20. Bij bezoek 3 geen aanzienlijke verergering van COPD op basis van de symptomen, dagboeken en spirometrie (naar het oordeel van de onderzoeksarts) tussen bezoek 1 en bezoek 3. ;21. Een postBD % voorspelde FEV1 >=38% en <80% en >500 ml bij bezoek 3.;22. Bij bezoek 3 geen exacerbatie van COPD die antibiotica en/of systemisch gebruikte steroïden vereist of een verandering in onderhoudsgeneesmiddelen tegen COPD (behalve kort werkende bronchodilatators) tijdens de selectieperiode (bezoek 1 tot bezoek 3 [vóór randomisatie]).
23. Bij bezoek 3 geen verboden behandelingen ondergaan hebben zoals aangegeven in exclusiecriterium 4 vóór de geplande eerste dosis van onderzoeksmiddel.;24. Geen infectie van de bovenste of onderste luchtwegen gehad hebben tussen bezoek 1 en bezoek 3.;25. Bij bezoek 3 voldaan hebben aan alle onderzoeksprocedures na het ondertekenen van het toestemmingsformulier.;26. Een aanvaardbare compliantie vertonen met gebruik van het elektronische handinstrument in de laatste 7 dagen vóór bezoek 3 van ten minste 78% (>=11 van de maximum 14 keer gebruik in 7 dagen). Gebrek aan compliantie door mechanische storing van het hulpmiddel of andere ongebruikelijke, oncontroleerbare omstandigheden naar het oordeel van de onderzoeker worden niet beschouwd als niet-compliantie. In zulke gevallen kan de selectieperiode verlengd worden tot 7 dagen voor patiënten om aan te tonen dat ze een aanvaardbare therapietrouw zullen volhouden (zie rubriek 9.1.3).

1. Een andere longaandoening (bv. astma, klinisch ernstige bronchiëctasie, mucoviscidose, sarcoïdose, interstitiële longaandoening, matige of ernstige slaapapnoe of pulmonale hypertensie) bij bezoek 1.;2. Een actieve infectie, inclusief histoplasmose of coccidioïdomycose, tuberculose (TB), of niet-tuberculeuze mycobacteriële infectie bij bezoek 1.;3. Levensbedreigende COPD gehad hebben (bv. die verzorging vereist in intensive care, intubatie, of lange termijn niet inavasieve ventilatie). Korte termijn (minder dan 5 dagen) niet invasieve ventilatie tijdens een ziekenhuisopname voor een acute COPD exacerbatie is toegestaan, mits de niet invasieve ventilatie thuis niet werd voortgezet. ;4. Een van de volgende COPD geneesmiddelen gebruikt hebben binnen de gespecificeerde tijd vóór bezoek 1:;*Orale PDE-4 remmers (bv. roflumilast) binnen 2 weken vóór bezoek 1.
*Orale bronchodilatatoren (bv. albuterol) binnen 2 weken vóór bezoek 1.
*Leukotrieenmodificerende middelen (bv. montelukast, zileuton) binnen 2 weken vóór bezoek 1.
*Voorgeschreven xanthines (bv. theofylline, aminofylline) binnen 2 weken vóór bezoek 1.
*Orale en IV corticosteroïden voor alle indicaties binnen 6 weken vóór bezoek 1
*Intramusculaire (IM) depotcorticosteroïden voor alle indicaties binnen 12 weken vóór bezoek 1.
*Cytotoxische/immunosuppressiva/immunomodulerende stoffen binnen 12 weken vóór bezoek 1.
*Monoklonale antilichamen (bv. omalizumab) binnen 12 weken vóór bezoek 1.
*Doorlopend antibioticumgebruik binnen 4 weken vóór bezoek 1.;5. Een van de volgende luchtwegaandoeningen binnen het gespecifieerde tijdsinterval:;*Een COPD-exacerbatie die systemische corticosteroïden en/of antibiotica of ziekenhuisopname vereisen binnen 6 weken vóór bezoek 1, of
*Infectie van de bovenste of onderste luchtwegen (inclusief gewone verkoudheid, sinusitis, pneumonie) binnen 6 weken vóór bezoek 1.;6. COPD als gevolg van een α-1 antitrypsinedeficiëntie volgens de medische voorgeschiedenis bij bezoek 1.;7. Deelname aan de actieve fase van een longrevalidatieprogramma onder toezicht bij bezoek 1.;8. Rechterhartfalen of een zuurstofverzadiging (SpO2, gemeten door polsoximetrie) minder dan 90% bij rust met kamerlucht bij bezoek 1 of dagelijks zuurstoftherapie vereist (>12 uur/dag) voor chronische hypoxemie bij bezoek 1.;9. Longlobectomie, longkankerchirurgie, chirurgische of niet-chirurgische longvolumereductie of een longtransplantatie.;10. Klinisch ernstige ecg-afwijkingen bij bezoek 1 (bv. verlenging van het QTc-interval >=450 msec [ofwel QTcB of QTcF, mannen of vrouwen], anamnese van risicofactoren voor torsade de pointes zoals aanhoudende hypokaliëmie, of familiale anamnese van verlengd QT-syndroom; of anamnese van tweede- of derdegraads hartblok).;11. Zware operatie (bv. die algemene verdoving vereist) binnen 6 weken vóór bezoek 1, of niet volledig hersteld zijn van een operatie, of geplande operatie in de periode dat de patiënt naar verwachting zal deelnemen aan het onderzoek.
Opmerking: patiënten met een geplande chirurgische procedure onder lokale verdoving mogen deelnemen.;12. Een getransplanteerd orgaan (behalve van een corneatransplantatie meer dan 3 maanden vóór bezoek 1).;13. Bloed gedoneerd of bloedverlies geleden van meer dan 400 ml binnen 4 weken vóór bezoek 1 of voornemen om bloed te doneren in de periode van het onderzoek.;14. Een recente voorgeschiedenis (binnen 12 maanden vóór bezoek 1) van een ongecontroleerde, chronische aandoening inclusief, maar niet beperkt tot, cardiovasculaire, endocriene, neurologische, lever-, gastro-intestinale, nier-, hematologische, urologische, immunologische, psychiatrische, metabole stoornissen of oftalmologische aandoeningen die klinisch belangrijk zijn naar het oordeel van de onderzoeksarts. In geval van twijfel moet de onderzoeksarts overleggen met de medische monitor.;15. Elke toestand die naar het oordeel van de onderzoeksarts maakt dat deelname niet in het belang van de patiënt is (bv. zijn welzijn in gevaar brengen) of die de door het protocol gespecificeerde evaluaties zouden kunnen verhinderen, beperken of verstoren.;16. Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-1 of hiv-2, hepatitis-B-virus of hepatitis C-virus (HCV) bij bezoek 1.;17. Een anamnese van maligniteit bij bezoek 1 met de uitzondering van:
*basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid die behandeld werd zonder tekenen van recidief binnen 6 maanden vóór bezoek 1, of
*plaveiselcelcarcinoom (niet in situ) of cervicaal carcinoom in situ die behandeld werd zonder tekenen van recidief binnen 5 jaar vóór bezoek 1.;18. Bekende allergieën, overgevoeligheid, of intolerantie voor JNJ-49095397 (RV568) of de hulpstoffen (zie de recentste versie van de onderzoekerbrochure en bijlagen voor JNJ-49095397.;19. Al eerder behandeld met JNJ-49095397 (RV568).;20. Een experimenteel geneesmiddel (of vaccin) gekregen of een invasief experimenteel medisch hulpmiddel gebruikt hebben binnen 5 halfwaardetijden (of 3 maanden als de halfwaardetijd onbekend is) vóór de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, voornemen deel te nemen aan een studie, of neemt deel aan een lopend experiment.;21. Vrouw zijn en borstvoeding geven in de periode van de deelname aan dit onderzoek of binnen 12 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.;22. Man zijn en plannen om een kind te verwekken in de periode van de deelname aan dit onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.;23. een probleem met middelenmisbruik (gehad) hebben (geneesmiddel of alcohol) binnen de afgelopen 3 jaar bij bezoek 1.;24. Naar het oordeel van de onderzoeksarts onbetrouwbaar of therapieontrouw zijn.;25. Werknemers van de onderzoeksarts of het onderzoekscentrum, die rechtstreeks betrokken zijn bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van deze onderzoeksarts of in dit onderzoekscentrum, alsook familieleden van de werknemers of de onderzoeksarts.