Fase I, verkennend, intrapatient dosis escalatie onderzoek om te bestuderen van veiligheid, pharmacokinetiek en anti-tumor effect van pasireotide (SOM230) s.c gevolgd door pasireotide LAR bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom of een gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom

Dit onderzoek richt zich op 2 ziektebeelden, namelijk gemetastaseerd Melanoom
(zonder NRAS of BRAF mutatie) en Merkel Cel Carcinoom.

Merkel cel carcinoom is een zeldzame tumor, die minder dan 1% van alle
huidmaligniteiten uitmaakt. een recente studie heeft aangetoond dat de
indicentie over 15 jaar is toegenomen van 0,15 gevallen per 100000 mensen in
1986 naar 0,44 per 100000 in 2001. De 2-jaars overleving is 30-50%. Tot op
heden is er geen standaard protocol voor de behandeling van MCC; chirurgische
behandeling van grote tumoren, met name in hoofd /hals gebied, leidt makkelijk
tot zichtbare verminkingen. Er is derhalve een urgente nood voor nieuwe
therapieen.

Pasireotide s.c. formulering is getest in gezonde vrijwilligers en in patienten
met acromegalie, gemetastaseerde carcinoide tumoren en Cushings disease.

Het is aangetoond dat SSTRs (aangrijpingspunt van pasireotide) tot hoge
expressie worden gebracht in tumorweefsel van melanoom. Preklinische studies
hebben in vitro en in vivo aagetoond dat SSAs (sandostatine analogen zoals
pasireotide) melanoom groei kunnen remmen.

De MAPK signaalroute controleert celgroei, differentiatie en cel overleving.
Deregulering van MAPK signalering is veel voorkomend in humane kankers
waaronder melanoom. Van somatostatine is het bekend at dit MAPK kan activiteit
kan remmen. Het is aangetoon dat BRAF en NRAS mutaties kunnen resulteren in een
continue activatie van MAPK en zodoende bijdrage aan prolifiratie en
diferrentiatie van kankercellen. Omdat SSAs hoog aangrijpen via SSTR in de
signaalroute, wordt de MAPK acitiviteit door SSAs minder of zelfs niet geremd,
als deze lager voortdurend wordt geactiveerd door BRAF of NRAS. Patienten met
deze mutaties zijn dan ook uitgesloten van deelname

Primair
Bepalen van het veiligheidsprofiel van pasireotide s.c. in deze groep patienten
gedurende de eerste 8 weken van de studiebehandeling


Secondair
Bepalen van het veiligheidsprofiel van pasireotide s.c. in deze groep patienten
aan het einde van de studiebehandeling
Bepalen van de tumorresponse per DCR
Bepalen van de PK van pasireotide s.c.
bepalen van het effect van pasireotide s.c. bij elke dosering op de S100b
biomarker
bepalen van het effect van pasireotide s.c. op de potentiele respons en
secretie

Open label, 1 arm, multi centrum, intra patient dosis escalatie, fase 1 studie

er zijn 3 fasen:
screening (28dagen)
intra-patient dosis-escalatie (4*2 weken)
follow-up fase (6 maanden)

pasireotide s.c. intrapatient escalating gedurende 8 weken: 2 weken 300 ug TID, 2 weken 600ug TID, 2 weken 900ug TID, 2 weken 1200ug, plus 2 extra weken tijdens opbouw LAR spiegel pasireotide LAR i.m. aansluitend aan de periode van 8 weken 6 maanden behandeling met 80 mg elke 28dagen of lagere dosis, in verband met toxiciteiten

Bijwerkingen ten gevolge van de studiemedicatie pasireotide. Zie hiervoor een
uitgebreid overzicht in de patienteninformatie.

Overige risico's:
- pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen of thrombose als gevolg van
bloedafnames.
- blootstelling aan straling (CT-scan, röntgenstraling, MUGA-scan, FDG-PET). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die in
NL zijn vastgesteld.
- allergische reactie op gebruikte contrastmiddels