Een gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek om de geoptimaliseerde herbehandeling en verlengde therapie met bortezomib (VELCADE®) te evalueren bij patiënten met multipel myeloom en een eerste of tweede relaps

Een gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek om de geoptimaliseerde
herbehandeling en verlengde therapie met bortezomib (VELCADE®) te evalueren bij
patiënten met multipel myeloom en een eerste of tweede relaps
(OPTIMIZED-RETREAT)
VELCADE® (bortezomib voor injectie) is een kleinmoleculaire proteasoomremmer,
die is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom. Er wordt gedacht
dat het werkzaam is bij multipel myeloom vanwege de remming van de activering
van nucleaire factor kappaB (NF-kB), de vermindering van de door interleukine-6
(IL-6) gemedieerde celgroei, een direct apoptotisch effect, en mogelijk
anti-angiogene en andere effecten.
Dit onderzoek is ontworpen om te bestuderen of een geoptimaliseerde
herbehandeling met bortezomib in combinatie met dexamethason gevolgd door een
verlengde therapie met bortezomib de progressievrije overleving (PFS) en
dientengevolge de totale overleving (OS) van patiënten met multipel myeloom en
een eerste of tweede relaps kan verbeteren.
De uitgangshypothese is dat een standaard herbehandeling met bortezomib bij een
relaps van multipel myeloom zal leiden tot een mediane PFS van 11 maanden,. De
hypothese is dat een geoptimaliseerde herbehandeling met bortezomib gevolgd
door een verlengde therapie met bortezomib een mediane PFS van 17 maanden zal
opleveren. Omwille van de lager dan geplande totale inclusie van de studie, zal
het aantal evalueerbare patientenonvoldoende zijn om de hypothese formeel te
testen en zal alleen een descriptieve analyse worden uitgevoerd.

De primaire doelstelling is om het effect op de PFS te beschrijvenvan een
geoptimaliseerde herbehandeling met bortezomib in combinatie met dexamethason
gevolgd door een verlengde therapie met bortezomib versus een standaard
herbehandeling met bortezomib in combinatie met dexamethason.

secundaire doelstellingen zijn om de volgende parameters te beschrijven:
•Totale respons (ORR)
•Tijd tot progressie (TTP)
•Duur van respons (DOR)
•Tijd tot volgende myeloomtherapie (TTNT)
•Totale overleving (OS)
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status
•Kwaliteit van leven (QoL: European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 [EORTC QLQ-C30] en European Quality of
Life-5 Dimensions Questionnaire [EQ-5D])
•Veiligheid

De verkennende doelstellingen zijn:
•de werkzaamheid en veiligheid te ontdekkenvan 2 verschillende schema's van
verlengde therapie met bortezomib (eenmaal per week in de eerste 4 weken in
cycli van 35 dagen versus om de week)

gegevens te verzamelen over het gebruik van medische voorzieningen (MRU) om de
impact te evalueren van een geoptimaliseerde herbehandeling met bortezomib
gevolgd door verlengde therapie met bortezomib op het gebruik van voorzieningen
(met uitzondering van de kosten van de geneesmiddelen).

Dit is een interventioneel, gerandomiseerd, open-label, event-driven,
internationaal, multicentrisch fase 3-onderzoek met parallelle groepen om een
geoptimaliseerd herbehandelingsschema van bortezomib te evalueren gebruikt in
combinatie met dexamethason gevolgd door een verlengde therapie met bortezomib
in monotherapie bij patiënten met multipel myeloom ten tijde van de eerste of
tweede relaps. Het onderzoek bestaat uit een pretherapeutische fase, een
behandelfase (die bestaat uit een geoptimaliseerde herbehandelingsperiode
gevolgd door een verlengde therapie of een standaard herbehandelingsperiode
gevolgd door een posttherapeutische periode) en een follow-upfase op lange
termijn voor de overleving tot aan het eind van het onderzoek. Voor de
vroegtijdige stopzetting, was het eind van het onderzoek event-driven
(gebeurtenisgestuurd), gedefinieerd als 1 jaar nadat er 186 voorvallen
(progressie van de aandoening of overlijden) zijn opgetreden. Ten gevolge van
de voortijdige stopzetting van de inclusie, daadwerkelijk gebeurd op 20 juni
2014, is het eind van het onderzoek gedefinieerd als een maximum van 18 maanden
na inclusie van de laatste patient in de studie.

Er zijn 2 randomisaties in dit onderzoek; bij de eerste worden patiënten willekeurig toegewezen aan een geoptimaliseerde of standaard herbehandeling met bortezomib en dexamethason in de verhouding 2:1 en bij de tweede worden de patiënten die in aanmerking komen en de geoptimaliseerde herbehandeling met bortezomib en dexamethason hebben voltooid willekeurig toegewezen aan 1 van 2 behandelgroepen met een verlengde behandeling met bortezomib in monotherapie in de verhouding 1:1. De eerste randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de eerdere kuren: 1 of 2. Voor de vroegtijdige stopzetting van de studie werd ernaar gestreefd om 240 patiënten in te schrijven in dit onderzoek (160 patiënten in de groep van de geoptimaliseerde herbehandeling en 80 patiënten in de groep van de standaard herbehandeling); omwille van de herziene overeenkomst aangaande inclusie van patienten, zal dit aantal niet worden gehaald binnen een aanvaardbare tijdspanne. Nadat de patiënten schriftelijk toestemming na voorlichting hebben gegeven, wordt tijdens een screeningperiode van 14 dagen geëvalueerd of ze in aanmerking komen. De evaluaties van de werkzaamheid en veiligheid bij de nulmeting moeten beschikbaar zijn op dag 1 van cyclus 1 vóór toediening van de onderzoeksmedicatie. Alle patiënten die in aanmerking komen worden willekeurig toegewezen aan 1 van 2 verschillende herbehandelingsschema's met bortezomib: • Groep A: geoptimaliseerde herbehandeling gevolgd door een verlengde therapie die begint met een herbehandeling met 6 cycli van bortezomib en dexamethason (twee cycli van 21 dagen gevolgd door vier cycli van 35 dagen) gevolgd door een tweede randomisatie naar 1 van 2 schema's voor verlengde therapie met bortezomib in monotherapie (groep A1: eenmaal per week in de eerste 4 weken in cycli van 35 dagen; of groep A2: om de week) • Groep B: een standaard herbehandeling met acht cycli van 21 dagen bortezomib en dexamethason, gevolgd door een posttherapeutische follow-up om de 6 weken. De ziektestatus en respons op de therapie worden geëvalueerd op dag 1 van elke cyclus tijdens de geoptimaliseerde/standaard herbehandeling met bortezomib en dexamethason (groep A en groep B). De behandeling wordt voortgezet tot het einde van de herbehandelingsperiode of tot bevestiging van progressie van de aandoening, onaanvaardbare toxiciteit ondanks wijziging of uitstel van de dosis, de start van een andere therapie voor multipel myeloom, terugtrekking uit het onderzoek, overlijden of het einde van het onderzoek (maximum 18 maanden na de inclusie van de laatste patient in de studie), afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt. De patiënten die de geoptimaliseerde herbehandeling in groep A hebben voltooid (6 cycli) en de standaard herbehandeling in groep B (8 cycli) en die hebben gereageerd op de behandeling (minimale respons [MR], partiële respons [PR] of volledige respons [CR]) of die een stabiele ziekte (SD) hebben en bij wie er geen progressie van de aandoening is, die niet vroegtijdig zijn gestopt met bortezomib of met een andere therapie voor multipel myeloom zijn begonnen, beginnen met de periode van verlengde therapie (groep A1 of groep A2) of de posttherapeutische periode (groep B) tot een maximum van 18 maanden nadat de laatste patient werd geïncludeerd in de studie.. Tijdens de verlengde therapie met bortezomib in monotherapie worden de ziektestatus en respons op de therapie om de 6 weken geëvalueerd in zowel groep A1 als groep A2. De behandeling in de periode van verlengde therapie gaat door tot bevestiging van progressie van de aandoening, onaanvaardbare toxiciteit ondanks wijziging of uitstel van de dosis, de start van een andere therapie voor multipel myeloom, terugtrekking uit het onderzoek, overlijden of het einde van het onderzoek, afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt. Tijdens de posttherapeutische periode wordt de ziektestatus van de patiënten in groep B verder geëvalueerd om de 6 weken (na het bezoek bij het einde van de behandeling [EOT] in week 28 [d.w.z. 30 tot 35 dagen na de laatste dosis bortezomib in de herbehandelingsperiode]) tot bevestiging van progressie van de aandoening, de start van een andere therapie voor multipel myeloom, intrekking van de toestemming voor deelname aan het onderzoek, overlijden of het einde van het onderzoek (maximum 18 maanden na de laatste inclusie van een patient in de studie), afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt. De ziektestatus van patiënten die stoppen met bortezomib voor er progressie van de aandoening optreedt tijdens de behandelfase (bijv. vanwege onaanvaardbare toxiciteit ondanks wijziging of uitstel van de dosis) wordt verder geëvalueerd na het bezoek bij het einde van de behandeling tijdens een posttherapeutisch bezoek om de 6 weken tot bevestiging van progressie van de aandoening, de start van een andere therapie voor multipel myeloom, intrekking van de toestemming voor deelname aan het onderzoek, overlijden of het einde van het onderzoek, afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt. Voor een volledige lijst van evaluaties van de werkzaamheid en continue evaluaties van de patiënten die worden uitgevoerd bij elk posttherapeutisch bezoek, en de andere procedures die moeten worden uitgevoerd bij deze bezoeken indien klinisch geïndiceerd, zie het Tijdschema van de handelingen - verlengde therapie/posttherapeutische periode. Alle patiënten leggen een bezoek bij het einde van de behandeling af 30 tot 35 dagen na de laatste toediening van bortezomib, of zo spoedig mogelijk nadat de behandeling met bortezomib is stopgezet bij patiënten die een andere therapie voor multipel myeloom krijgen. Na bevestiging van progressie van de aandoening of de start van de eerste andere behandeling voor multipel myeloom, afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt, beginnen de patiënten met de follow-upfase op lange termijn van het onderzoek dit tot maximum 18 maanden na de laatste inclusie van een patient in de studie. Tijdens deze fase wordt er ten minste om de maand telefonisch contact opgenomen met de patiënten die worden gevolgd voor de eerste andere therapie voor multipel myeloom en overleving. De uiteindelijke analyze zal gebeuren na het einde van de studie (maximum 18 maanden na de laatste inclusie van een patient in de studie) en zal alle parameters aangaande werkzaamheid en veiligheid omvatten, inclusief algemene overleving waar mogelijk. Vanaf het einde van het onderzoek in landen waar bortezomib niet op de markt verkrijgbaar is voor verlengde therapie of niet toegankelijk is (via een nationaal programma of toegangsprogramma) op dat moment, krijgen de patiënten die naar de mening van de onderzoeker baat blijven hebben van een Bortezomib verlengde therapie met bortezomib, dit geneesmiddel verder tot het verkrijgbaar is in dat land of gedurende een periode van 2 jaar, afhankelijk van welke gebeurtenis het eerst optreedt.

De risico*s van de behandeling en de procedures voor deze studie zijn opgenomen
in de patienteninformatie. Behandeling met Velcade is een standaardbehandeling
voor multiple myeloom. De studie is opgesteld om zo goed als mogelijk gelijk te
lopen met de normale praktijk. Al het mogelijke is gedaan om de verdere
risico*s en ongemakken tot het minimum te beperken binnen deze studie.