Een verkennende, 12 weken durende, gerandomiseerde, gedeeltelijk dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, parallelle groepen studie om de effecten te onderzoeken van een eenmaal daagse behandeling met oraal geïnhaleerde tiotropium + olodaterol in een vaste doses combinatie of tiotropium (beide geleverd door de inhalator Respimat ®),met een begeleid trainingsprogramma en gedragsverandering op de inspanningscapaciteit en fysieke activiteit bij patiënten met een chronische obstructieve luchtwegaandoe

De COPD richtlijn adviseert behandeling met verschillende werkingsmechanismen.
Kortwerkende anticholinergica en bèta-2- agonisten in een vaste dosis
combinatie hebben aangetoond effectief, veilig en gebruiksvriendelijk te zijn
voor patiënten. Een eenmaal daagse vaste dosis combinatie van langwerkende
anticholinergica en bèta-2- agonisten zijn nog niet beschikbaar. Tiotropium
bromide is een geregistreerd eenmaal daags langwerkende anticholinergica voor
de behandeling van COPD en zal gecombineerd worden met eenmaal daags
langwerkende beta2 - agonist, olodaterol . De verwachting is dat de combinatie
van deze twee eenmaal daagse luchtwegverwijders met verschillende
werkingsmechanismen een optimale lange termijn bronchodilatatie zal bieden en
is tevens gebruiksvriendelijk.

Belangrijke patiëntgerichte doelen voor zowel farmacologische als niet -
farmacologische behandelingen bij COPD zijn onder andere het verbeteren van
bewegingscapaciteit, het verlichten van de uitvoering van dagelijkse
activiteiten (bijvoorbeeld een vermindering van symptomen bij inspanning ), en
een toename van de lichamelijke activiteit op de langere termijn om zo de
schadelijke effecten van een sedentaire levensstijl zoveel mogelijk te beperken
of ongedaan te maken.

Een recente studie wees uit dat lichamelijke activiteit de beste voorspeller is
van de algemene gezondheidstoestand bij patiënten met milde tot matige COPD. Er
is echter behoefte aan een instrument dat op meerdere gebieden, de zogenaamde
*patient reported outcomes (PRO)* meet, die alle relevante aspecten van
lichaamsbeweging vangt, om zo een volledig begrip van de effecten van
interventies gericht op verbetering van de fysieke activiteit te krijgen.

Het PROactive instrument wordt ontwikkeld als een hybride PRO-tool. Dit gebeurt
door middel van het iedere avond beantwoorden van vragen over de dagelijkse
bezigheden op een digitaal apparaatje(LogPad). Daarnaast wordt er
(basis)informatie verzameld uit een bewegingsmonitor die tijdens de dag wordt
gedragen door patiënten. Hoewel het ontwerp van het instrument voltooid is,
worden de scoring en interpretaties van het instrument nog afgerond. De huidige
studie, samen met een reeks andere internationale onderzoeken, zullen helpen
bij de ontwikkeling van de finale scoring en de uiteindelijke validatie van het
PROactive instrument.

De primaire doelstelling is om in de studiepopulatie te bevestigen dat
luchtwegverwijdende monotherapie (tiotropium) plus gedragstherapie,
luchtwegverwijdende combinatietherapie (tiotropium + olodaterol FDC) plus
gedragsverandering, luchtwegverwijdende combinatietherapie (tiotropium +
olodaterol FDC) plus bewegingstherapie plus gedragstherapie de
inspanningscapaciteit zal verbeteren in vergelijking tot placebo behandeling
plus gedragstherapie.

De tweede doelstelling is om het effect van de interventies te evalueren
(farmacologische interventie, met of zonder bewegingstherapie, in combinatie
met gedragstherapie) op twee gebieden van lichamelijke activiteit:
(i) Hoeveelheid lichamelijke activiteit (zoals gemeten met de bewegingsmonitor).
(ii) Ervaren problemen in verband met lichamelijke activiteit (zoals gemeten
door de FPI - SF vragenlijst).

De derde doelstelling is om te onderzoeken in welke mate de veronderstelde
matigende variabelen (motivatie, geloof in eigen kunnen, cognitieve functie,
depressie, angst, uitgangsniveau van activiteit, 6- minuten looptest afstand,
BMI, geslacht, leeftijd , taille omtrek, rescue- medicatie gebruik en externe
en interne belemmeringen) van invloed zijn op de toename van de hoeveelheid
lichamelijke activiteit of vermeende problemen in verband met fysieke
activiteit.

Het vierde doel is om de responsiviteit van de hybride PROactive instrument
verder te testen en valideren (hoeveelheid lichamelijke activiteit, ervaren
moeilijkheden in verband met lichamelijke activiteit).

Alle interventies worden gegeven in combinatie met een gedragstherapie
programma voor patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD).

Na ondertekening van het toestemmingsformulier en het afronden van een eerste
screening bezoek (visite 1), zullen patiënten een 4-weekse screening periode
ingaan om de klinische stabiliteit (d.w.z. geen exacerbaties) te waarborgen.
Patiënten die voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de
uitsluitingscriteria, worden gerandomiseerd op visite 4 in één van de volgende
vier studie armen.
i. Tiotropium + olodaterol (5 ug/ 5 ug) combinatie met vaste doses
inhalatie-oplossing, eenmaal daags via de Respimat® Inhaler, met
bewegingstherapie en gedragstherapie
ii. Tiotropium + olodaterol (5 ug/5 ug) combinatie met vaste doses
inhalatie-oplossing, eenmaal daags via de Respimat® Inhaler met gedragstherapie
iii. Tiotropium (5 ug) inhalatie-oplossing, eenmaal daags via de Respimat®
Inhaler met gedragstherapie
iv. Placebo inhalatie-oplossing, eenmaal daags via de Respimat® Inhaler met
gedragstherapie.

Medicamenteuze behandeling bij elke interventie en gedragstherapie zal worden
gegeven gedurende 12 weken, terwijl bewegingstherapie (longrevalidatie) bij de
eerste behandel-arm zal worden gegeven gedurende 8 weken. Inspanningscapaciteit
en fysieke activiteit zullen worden beoordeeld tijdens de weken dat patiënten
het begeleide trainingsprogramma volgen en voltooid hebben en gedurende
studiemedicatie inname.

Een follow-up bezoek (visite 9) zal worden gepland drie weken na de laatste
dosis van de studie medicatie of, in geval van vroegtijdig staken, 3 weken na
de laatste inname van de studiemedicatie.

Luchtwegverwijdende therapie; gedurende twaalf weken een eenmaal daagse inhalatie van studiemedicatie met de Respimat® Inhaler met één van de volgende doseringen: 1. tiotropium + olodaterol (5 ug/5 ug) combinatie met vaste doses inhalatie-oplossing 2. tiotropium (5 ug) inhalatie-oplossing 3. placebo inhalatie-oplossing Patiënten zullen daarnaast: - Gedragstherapie in (groep)sessies bijwonen - Bewegingstherapie (longrevalidatie) gedurende 8 weken om de inspanningstolerantie te verbeteren - Spirometrie - (Shuttle) looptesten - Laboratoriumonderzoek - Het elke avond invullen van een elektronisch dagboekje - Het invullen van verschillende patiënt vragenlijsten tijdens studiebezoeken

Gedurende de studie, zal elke patiënt spirometrie metingen (6 keer) moeten
ondergaan. In principe worden er geen ernstige risico's bij spirometrie
verwacht. Toch zijn er enige risico's en ongemakken die verband kunnen houden
met de longfunctietesten, waaronder kortademigheid, duizeligheid of hoofdpijn
tijdens de ademhalingsproeven. Mocht dit gebeuren, kan de patiënt hier mogelijk
voor behandeld worden.

Alle patiënten zullen een bewegingscapaciteits test ondergaan, door middel van
de uithoudings shuttle looptest (ESWT) en 6 - minuten looptest. Maximale
inspanningscapaciteit zal worden bepaald tijdens een oplopende looptest (ISWT).
Patiënten gerandomiseerd in arm 1, moeten een longrevalidatie programma volgen
gedurende 8 weken (drie keer per week, 1,5 uur per sessie). Looptesten en
longrevalidatie oefeningen zouden significante symptomen, zoals plotselinge
pijn op de borst, verlies van coördinatie, verwardheid of extreme
kortademigheid kunnen veroorzaken. Wijzigingen in de hoeveelheid zuurstof in
het bloed kunnen worden waargenomen door de vinger clip geplaatst op de vingers
van de patiënten om de hoeveelheid zuurstof in de patiënten bloed controleren.
De looptesten of de bewegingstherapie wordt gestopt indien dergelijke symptomen
optreden. Alle evaluaties zullen continu worden gecontroleerd door
gekwalificeerd studie personeel en er zal op veiligheid gecheckt . De studie
arts zal een persoon die inspanningstesten mogelijk niet zou kunnen tolereren
uitsluiten van deelname.

Tijdens de studie zal drie keer (of indien nodig vier keer) een lichamelijk
onderzoek worden uitgevoerd. Patiënten zullen worden gevraagd om vragenlijsten
in te vullen. Bovendien zullen patiënten worden gevraagd elke avond, voordat ze
gaan slapen, een elektronisch dagboekje bij te houden. Het gebruik van rescue-
medicatie wordt ook opgenomen in het dagboekje.

Patiënten zullen worden gevraagd om een bewegingsmonitor te dragen in de tijd
dat ze wakker zijn gedurende 3 periodes van een week. Alle patiënten zullen 4
(groep) gedragstherapie sessies en 2 individuele gedragstherapie sessies moeten
bijwonen.

Tijdens de screening periode zullen eerdere medicijnen worden uitgewassen. Om
deze reden, zullen alle patiënten Ventolin ontvangen als rescue medicatie bij
start van de screening periode en dit mag ook gebruikt worden tijdens de
behandelingsperiode. Daarnaast mag Atrovent worden gebruikt tijdens de
screening periode. Orale en inhalatiecorticosteroïden worden ook geaccepteerd
tijdens de studie. Er zijn ook enkele beperkingen ten aanzien van het doen van
fysieke activiteit in de periode voor elk bezoek. Inhalatie van de studie
medicatie kan bijwerkingen veroorzaken. Normaal zijn deze bijwerkingen mild en
verdwijnen ze meestal bij voortzetting van de behandeling. Toezicht op de
veiligheid omvatten bloedafnames, meting van vitale functies en ECG-monitoring.
Deze bloedafnames kunnen mogelijk ook leiden tot ongemakken.