De RVCL-ID studie - Identificatie van biomarkers en ziektestadia van Retinale Vasculopathie en Cerebrale Leukodystrofie (RVCL), een monogenetisch vasculair model voor migraine

Retinale Vasculopathie en Cerebrale Leukodystrofie (RVCL), veroorzaakt door
mutaties in het TREX1 gen, uit zich als een microangiopathie met een retinale
vasculopathie en daarnaast een breed scala aan cerebrale en systemische
aandoeningen, waaronder migraine. Vanwege deze associatie met migraine wordt
RVCL beschouwd als een monogenetisch vasculair model voor migraine. De
opeenvolgende stadia van de ziekte, met name de vroege stadia, moeten nog
worden geïdentificeerd. Onderzoeken bij andere ziekten die ook geassocieerd
zijn met TREX1 mutaties leidden tot een hypothese dat mogelijk een IFN-α-
gemedieerde immuunreactie een rol speelt, die inflammatie en auto-immuniteit
tot gevolg zou kunnen hebben. Deze hypothese is nog niet getest in RVCL.
Eerdere functionele metingen suggereerden dat endotheeldysfunctie een
belangrijk onderdeel is van de pathofysiologische mechanismen via welke
gemuteerd TREX1 eiwit de 'small vessel disease' kenmerken veroorzaakt.
Wij willen onderzoeken of de geïdentificeerde biomarkers van RVCL ook een rol
spelen in de meer voorkomende soorten migraine. Door te ontrafelen hoe TREX1
mutaties tot ziekte leiden, hopen we meer inzicht te verkrijgen in de
pathofysiologie van (neuro)vasculaire ziekten zoals beroertes, vasculaire
dementie en migraine, en mogelijk nieuwe aangrijppunten voor behandeling van
deze momenteel ongeneeslijke ziekten te definiëren.

1. Het identificeren van presymptomatische en symptomatische profielen,
inclusief (vroege) ziektestadia en vroege biomarkers van progressie van de
ziekte, evenals het ophelderen van pathofysiologische mechanismen, door RVCL
patiënten van verschillende leeftijden (zowel symptomatisch als
presymptomatisch) te onderzoeken en hen te vergelijken met migraine patiënten
en gezonde controlepersonen.
Ons doel is om karakteristieken en mechanismen te identificeren die overlap
vertonen tussen RVCL en migraine, evenals karakteristieken en mechanismen die
specifiek zijn voor RVCL. Hiervoor gebruiken we een unieke verzameling van
verschillende technieken/methoden, waaronder:
a) Een uitgebreid klinisch onderzoek, inclusief gestructureerde inteviews,
neurologisch en neuropsychologisch onderzoek en routinebepalingen in bloed,
urine en liquor.
b) Het onderzoeken van (auto)immuun functie in bloed en liquor om biomarkers
voor (auto)immuniteit te identificeren.
c) Het onderzoeken van specifieke markers van endotheelfunctie in bloed om
endotheliale biomarkers te identificeren.

2. Door de RVCL en migraine patiënten uitgebreid te karakteriseren, hopen
we een patiëntencohort te gaan verzamelen voor toekomstig vervolgonderzoek en
ook de benodigde frequentie van controlebezoeken op de polikliniek vast te
stellen.

3. Het opslaan van bloed en liquor van RVCL en migraine patiënten en
controlepersonen voor biobank doeleinden en toekomstig onderzoek.

We zullen een observationeel, cross-sectioneel diagnostisch onderzoek uitvoeren
bij RVCL patiënten, met het toekomstige doel om vervolgstudies uit te voeren in
dit verzamelde cohort. Patiënten met migraine (met en zonder aura) en
controlepersonen die gematched zijn op leeftijd en geslacht worden geïncludeerd
als controlegroepen in delen van het onderzoek.

Een bloedafname en lumbaalpunctie zijn routine verrichtingen bij de afdeling
Neurologie, en worden gesuperviseerd door ervaren artsen. We streven ernaar
atraumatische lumbaalnaalden te gebruiken om het risico op postpunctionele
hoofdpijn te verminderen. Patiënten worden uitgebreid geïnformeerd over de
mogelijke risico's van deze verrichtingen, waarna schriftelijke geïnformeerde
toestemming verkregen wordt. Familieleden van RVCL patiënten die hun genetische
status niet willen weten, kunnen deelnemen op research basis. Testresultaten
van het wetenschappelijk onderzoek worden niet gerapporteerd in de
ziekenhuisdossiers van de patiënten en ook niet aan hun behandelend artsen die
deelnemen aan de studie.
De studie is observationeel en is erop gericht om preklinische en klinische
ziekte stadia van RVCL op te helderen, evenals de expressie van verschillende
markers van endotheelfuntie, (auto)immunitiet en small vessel disease in RVCL.
Het LUMC kan een significante bijdrage leveren aan het wereldwijde RVCL
onderzoek, aangezien de Nederlandse RVCL populatie de grootste is van de
weinige populaties die tot nu toe geïdentificeerd zijn. Het identificeren van
mogelijke biomarkers voor het herkennen van (pre)klinische ziektestatia en
mogelijk voor het voorspellen van uitkomsten of toekomstige progressie zou zeer
waardevol zijn voor deze patiënten. Door migrainepatiënten en gezonde
controlepersonen te includeren als controlegroepen, hopen we te definiëren of
deze markers specifiek zijn voor RVCL, of dat er een overlap bestaat tussen
RVCL en migraine. Overlappende resultaten kunnen helpen om (nieuwe) mechanismen
in de migraine pathofysiologie op te helderen. Uiteindelijk hopen we dat een
beter begrip van de pathofysiologie van RVCL als vasculair model voor migraine
ons in staat zal stellen om nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling te
definiëren voor deze ongeneeslijke ziekten. Alles in overweging nemend, vinden
we dat de voordelen van de studie de minimale risico's rechtvaardigen.