Veiligheid, toxiciteit en immunogeniciteit van HPV16 E7 DNA vaccinatie in HPV16+ vulvaire intra-epitheliale neoplasie graad III: een fase I studie.

Humaan papillomavirus (HPV) is sterk geassocieerd met de ontwikkeling van
plaveiselcarcinoom van het anogenitale en hoofd-hals gebied. Verder kan een HPV
infectie ook een chronische huidafwijking van de vulva veroorzaken, ook wel
vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN) genoemd. Patienten hebben vaak een
zwakke of geen spontane HPV-specifieke T-cel respons, die nodig wordt geacht
voor opruiming van de infectie en ziekte. VIN is een chronische ziekte met hoge
recidief cijfers na standaard behandeling. Spontane regressie wordt slechts in
1.2% van de patienten gezien. Omdat de persistentie van de oncogene HPV
eiwitten E6 en E7 vereist is voor carcinogenese, zijn deze virale antigenen
uitstekende doelwitten voor immunotherapeutische interventie.

Hier stellen we de initiatie van een fase I studie voor bij patiënten met een
HPV16-positieve VINIII laesie, die een nieuwe en krachtige intradermale
HPV-DNA vaccinatie strategie zullen ondergaan. In preklinische studies blijkt
deze strategie veel sterker in de inductie van (E6 en) E7-specifieke CD8+
cytotoxische T-cel immuniteit dan bestaande DNA vaccinatiestrategieën, wat een
sterke rationale geeft voor klinische evaluatie. In deze fase I studie
definiëren wij de veiligheid, toxiciteit en immunogeniciteit van deze
veelbelovende vaccinatiestrategie bij patiënten met een HPV16+ VINIII laesie.
Deze studie zal ons helpen om de optimale dosering en waarde van deze nieuwe
DNA vaccinatie strategie te bepalen voor de behandeling van HPV-geassocieerde
(pre) maligniteiten.

Het doel van het onderzoek is om de veiligheid, toxiciteit en immunogeniciteit
van een naakt DNA vaccin met een codering voor shuffled HPV16 E7 genenproduct
(TTFC-E7SH) in verschillende doseringen te testen in patiënten met een
HPV16-positieve VINIII laesie.

Fase I immunogeniciteit/toxiciteit-evaluatie onderzoek in 12 patiënten.

TTFC-E7SH wordt intradermaal geïnjecteerd op dag 0, 3 en 6 middels een permanente make-up apparaat en een boost vaccinatie wordt gegeven in week 4 (dag 28, 31 en 43).

Patiënten zullen in totaal 6 vaccinaties met TTFC-E7SH krijgen middels een
permanente make-up apparaat. Verder zullen zij 5 keer een bloedafname, 3 keer
een urineafname, 3 keer een huidbiopsie en 2 keer een biopsie van de VIN laesie
ondergaan. Zij zullen in totaal 11 keer op de polikliniek komen voor de eerder
genoemde tests en lichamelijk onderzoek. Zie het protocol voor het volledige
schema.

Het vaccin dat gegeven wordt bevat geen factoren die integratie mogelijk maken
of sequenties die kunnen leiden tot replicatie of die deel kunnen uitmaken van
virussen of bacteriën. Preklinische gegevens tonen een krachtigere
immuunrespons na intradermale DNA-injectie in vergelijking met de klassieke
intramusculaire injectie. Tatoeëren van huid is een veel gebruikte methode,
o.a. voor behandeling van littekens en als onderdeel van reconstructieve
chirurgie. Het tatoeëren kan een brandende sensatie van de huid veroorzaken,
die stopt op het moment dat je stopt met het tatoeëren. Verder kunnen er
griepachtige symptomen tot 48 uur na de vaccinatie optreden.

Dit onderzoek kan ons helpen een effectievere behandeling voor
HPV-geassocieerde (pre)maligniteiten te realiseren. Verder zijn er geen
blijvende of ernstige bijwerkingen van deze behandeling bekend. Daarom
beschouwen we de fysieke ongemakken in verband met deelname aan deze studie als
acceptabel.