Een multicenter, fase Ib/II studie met LEE011 in combinaite met LGX818 in volwassen patiënten met BRAF gemuteerde melanoma

Hoewel klinische studies met selectieve BRAF en MEK remmers wezenlijke
activiteit hebben laten zien bij patiënten met een melanoom met BRAF mutatie,
kregen deze patiënten uiteindelijk een relaps en reageerden niet meer op de
behandeling. Daarom zou een focus op zowel het RAS/RAF/MEK/ERK systeem als
verderop in het CCND1/CDK systeem de respons kunnen verbeteren en een
effectieve verbreding kunnen vormen van het therapeutische arsenaal voor deze
groep patiënten met een gevorderd melanoom met een heel slechte prognose en een
onvervulde medische behoefte.
Het belangrijkste doel van het fase IB deel van dit onderzoek is de bepaling
van de maximum tolerated dose(s) en/of de aanbevolen dosis voor fase II van de
combinatie van LEE011 en LGX818 bij patiënten met een melanoom met BRAF
mutatie. In het fase II gedeelte wordt de combinatie onderzocht bij patiënten
die niet eerder een BRAF remmer gehad hebben en bij patiënten die progressief
geworden zijn op een eerdere BRAF-remmer. Op deze manier wordt de eerdere
indruk verkregen over de antitumoractiviteit van LEE011 in combinatie met
LGX818 bij deze patiëntengroep.
LEE011 is een zeer selectieve CDF4/6 remmer, waarvan de in vitro en in vivo
activiteit is aangetoond in modellen van het BRAF mutante melanoom, zowel als
monotherapie als in combinatie met LGX818.
LGX818 is een zeer potente en selectieve BRAF remmer. Preklinische gegevens
geven aan dat LGX818 een meer aanhoudende klinische respons zou kunnen geven
bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600
mutatie dan andere BRAF remmers. In de eerste studie bij de mens toonde LGX818
een duidelijke antitumorwerking als monotherapie bij patiënten die niet eerder
een BRAF remmer gehad hadden. In patiënten met een resistentie tegen eerdere
BRAF remming werd een meer dan bescheiden respons waargenomen. Eind september
2012 werden voorlopige werkzaamheidsgegevens gerapporteerd van 24 BRAF remmer
naïeve patiënten. De overall respons rate was 71% en de DCR 100%.
Op basis van voorlopige gegevens is de combinatie van LEE011 en LGX818 in
potentie een aanwinst voor patiënten met een melanoom met BRAF mutatie. De
tweevoudige remming van Mitogen-activated protein kinase en
celproliferatiesystemen kan resulteren in meer tumoractiviteit en kan de
resistentie tegen BRAF remming kunnen omkeren.
De werkzaamheid van LGX818 als monotherapie is vergelijkbaar met die van andere
BRAF remmers bij de behandeling van BRAF remmer naïeve patiënten. Daarom is het
gebruik van monotherapie LGX818 verdedigbaar bij deze groep. Deze
antitumoractiviteit als monotherapie wordt vergeleken met die van de combinatie
(LEE011 + LGX818) bij deze patiëntengroep. Patiënten met een resistentie tegen
BRAF remmers krijgen alleen de combinatie, omdat de werkzaamheid van
monotherapie gering of onbekend is.

Primair doel: Fase Ib (zie studieopzet): Bepaling van de MTD en/of RP2D van
LEE011 in combinatie met LGX818. Fase II (zie studieopzet): Werkzaamheid van de
combinatie van LEE011 en LGX818 versus LGX818 alleen bij BRAF remmer naïeve
patiënten. Werkzaamheid van de combinatie van LEE011 en LGX818 bij patiënten
met resistentie tegen eerdere BRAF remmer.
Secundaire doelen: Fase Ib: veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek.
Fase II: veiligheid en verdraagbaarheid, klinische werkzaamheid,
farmacokinetiek.

Open-label onderzoek met 2 delen met fase Ib dosisescalatie deel (vaste op
verhoogde dosering MEK162 en opklimmende dosering LEE011), gevolgd door fase II
deel bij MTD/RP2D. Ca. 145 patiënten.
Screening op aanwezigheid van BRAF V600 mutatie.
Fase Ib (n=15): Dosisescalatie. Cohorten van maximaal 6 patiënten.
Dosis LEE011 wordt geëscaleerd. Dosis LGX818 blijft gelijk of wordt verhoogd.
Fase II (n=130): BRAF remmer naïeve patiënten (n=90) worden gerandomiseerd naar
(2:1):
• LEE011 + LGX818
• LGX818.
Patiënten met resistentie tegen eerdere BRAF remmer (n=40) worden behandeld met
LEE011 + LGX818.
Kuren van 4 weken.
LEE011 capsules, gedurende 1e 3 weken van een kuur.
LGX818 capsules, elke dag.
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Patiënten zonder ziekteprogressie op moment van staken van onderzoeksmedicatie
worden elke 2 maanden vervolgd voor progressie (CT/MRI) tot ziekteprogressie of
start van nieuwe behandeling.
Follow-up voor overleving (alleen fase II).

LEE011 in combinatie met LGX818 of LGX818 alleen

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Kuren van 4 weken (LGX818) en 3 weken (LEE011) met 2 orale behandelingen.
6 bezoeken tijdens kuur 1, 3 tijdens kuur 2 en 2 tijdens de daarop volgende
kuren. Duur 1-8 (fase Ib) of 1-4 (fase II) uur.
4 keer bloedprikken tijdens kuur 1, 2 keer tijdens kuur 2 en een keer tijdens
de daarop volgende kuren.15 ml bloed/keer.
Extra PK: fase Ib 2 sessies van 8 uur (6 monsters van 2,5 ml), fase II: 2
sessies van 4 uur (4 monsters).
4 keer ECG tijdens kuur 1, 2 keer tijdens kuur 2 en een keer tijdens de daarop
volgende kuren.
Echocardiogram of MUGA-scan bij screening en bij einde behandeling.
Huidonderzoek (routine onderzoek) kuur 3, 5, 7 enzovoort.
Oogonderzoeken (spleetlamp, gezichtsscherpte en gezichtsveld, oogdrukmeting,
oogspiegelen) bij screening en elke 4 maanden.
Tumorevaluaties bij screening:
• Fase Ib, fase II (alleen BRAF remmer naïeve patiënten): archiefmonster; vers
biopt als onvoldoende/geen archiefmateriaal.
• Fase II (resistent tegen eerdere BRAF remmer): archiefmonster van direct na
ziekteprogressie onder laatste BRAF remmer; vers biopt als onvoldoende of geen
weefsel van dat moment aanwezig is.
Bij staken onderzoeksbehandeling op een moment dat de ziekte nog niet
progressief is, wordt de patiënt 2 maandelijks gecontroleerd op progressie
(CT/MRI) tot het moment van progressie of start van nieuwe behandeling.
Follow-up voor overleving (elke 3 maanden, alleen fase II).