De maximale getolereerde dosis en aanbevolen fase II dosis schatten van AEB071 en MEK162 (fase1b, dosisverhoging) en het beoordelen van het voorlopige bewijs voor anti-tumor activiteit en klinisch voordeel (gemeten als progressieve vrije overleving…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Oogneoplasmata
- Oogneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
fase Ib: Optreden van dosis-limiterende toxiciteit (dosisverhoging)
fase II: Progressieve vrije overleving
Secundaire uitkomstmaten
fase Ib/II: Het optreden van bijwerkingen, SAE's, laboratoriumbepalingen en
ECG's. Doseringsaanpassingen (interrupties, verminderingen en wijzigingen in de
doseringn)
fase Ib/II: De mate van ziekte genezing: (complete respons+gedeelte
respons+stabiele ziekte); progressieve vrije overleving; totale overleving;
totale mate van respons.
fase Ib: concentratrie-tijd profielen van AEB071 en MEK162; PK parameters,
inclusief maar niet gelimiteerd aan de AUC0-8uur, Ctrhough, Cmax, Tmax,
accumulatie ratio (Racc).
Achtergrond van het onderzoek
Patiënten met gemetastatseerd oogmelanoom hebben een zeer slechte prognose.
Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelingen voor deze patiënten.
Van AEB071 is bekend dat het zich hecht aan het eiwit Proteïne Kinase C (PKC)
waardoor de werking hiervan stopt. PKC is betrokken bij de regulatie van
gezonde cellen. Bij patiënten met uitgezaaid oogmelanoom zijn sommige genen die
betrokken zijn bij het maken van PKC veranderd en zorgen voor overactivatie van
PKC waardoor kanker bevorderd kan worden. Verwacht wordt dat AEB071 deze
verhoogde PKC- activiteit zal verlagen.
MEK162 is een geneesmiddel dat het eiwit MEK laat stoppen met werken. Het
MEK-eiwit is onderdeel van een signaalroute welke verantwoordelijk is voor
veranderingen in een cel. Als deze signaalroute te actief is kan dit zorgen
voor het ontstaan van verschillende soorten kankercellen. Ook al is de
signaalroute waar MEK onderdeel van is niet direct betrokken bij het ontstaan
van het oogmelanoom, ze kan wel geactiveerd worden door PKC. Wanneer MEK162
wordt toegevoegd aan deze signaalroute, kan dit de activiteit van deze
signaalroute verminderen. Als deze geneesmiddelen (AEB071 en MEK162) samen
gebruikt worden kan dit de tumorgroei waarschijnlijk verminderen of stoppen.
Uit dierproeven blijkt dat gecombineerd gebruik van de twee geneesmiddelen
samen kan leiden tot een sterkere vermindering van de tumorgroei dan wanneer
elk middel alleen wordt gegeven. De twee middelen samen zijn niet eerder getest
bij patiënten met uitgezaaid oogmelanoom en het is niet bekend of het effect
zal hebben op de tumor en hoe groot dit effect zal zijn.
De startdosering van AEB071 is 400mg tweemaal daags en van MEK162 30mg tweemaal
daags. Hogere dosiseringen van beide middelen kan nodig zijn voor anti-tumor
activiteit. Meer details zijn te vinden in paragraaf 1 en 2 van het protocol.
Doel van het onderzoek
De maximale getolereerde dosis en aanbevolen fase II dosis schatten van AEB071
en MEK162 (fase1b, dosisverhoging) en het beoordelen van het voorlopige bewijs
voor anti-tumor activiteit en klinisch voordeel (gemeten als progressieve vrije
overleving) op basis van de RP2D van AEB071 en MEK162 gecombineerd en van 45mg
BID MEK162 alleen. Bovendien is het verder karakteriseren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van gecombineerd AEB071 en MEK162 gebruik bij patienten met
gemetastaseerd oogmelanoom een doel van dit onderzoek.
Onderzoeksopzet
fase Ib: Open label, multicenter, single arm, fase I dosisverhoging (Bayesian)
en escalatie studie
fase II: Gerandomizeerd open label, multicenter, two arms, fase II studie
Onderzoeksproduct en/of interventie
fase Ib: behandeling met AEB071 en MEK162 fase II: behandeling met AEB071 en MEK162 of MEK162 alleen
Inschatting van belasting en risico
Toxiciteit van behandeling met AEB071 en MEK162.
Tumorbiopten.
Blootstelling aan straling, CT-scan /MRI. Frequnte bezoeken en bloedafname.
Een overzicht van alle procedures tijdens de bezoeken worden gegeven in bijlage
C van de patientinformatie. De bijwerkingen zijn te vinden in bijlage D van de
patienteninformatie. Het is niet zeker dat de deename aan het onderzoek
rechtstreeks ten goede komt aan de patient, wel kunnen de verkregen inzichten
nuttig zijn voor de toekomst. De belasting voor de patient is zoals te
verwachten bij een fase Ib en II studie.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw, 18 jaar of ouder
2. Gemetastaseerd (bevestigd met biopsie) uveamelanoom
3. Toestemming voor een nieuwe tumorbiopsie bij de start van de studie, tijdens kuur 1 dag 15 en op het moment van verergering van de ziekte
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
5. WHO performance status 0 of 1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Patiënten met een metastase in het centrale zenuwstelsel
2.Patiënten die in het verleden een ander vorm van kanker hebben gehad of momenteel een tweede vorm van kanker hebben (met uitzondering van adequaat behandelde baarmoederhalskanker of plaatselijke basaalcelcarcinoom van de huid of een andere curatieve behandelde vorm van kanker welke in de afgelopen 3 jaar niet behandeld is geweest of teruggekeerd is).
3. Voorgeschiedenis of het hebben van retinale veneuze occlusie (RVO) in het contralaterale oog, geevalueerd tijdens de screening bij het uitvoeren van een ophthalmologisch onderzoek of huidige risicofactoren op het krijgen van RVO.
4.Verminderde hartfunctie of een klinische significante cardiale aandoening.
5.Serum kreatinine van >1,5x ULN
6. Behandeling met medicijnen of kruiden supplement die niet gestopt kunnen worden binnen 7 half waardetijden (of als de halfwaardetijd niet bekend is, 14 dagen) voorafgaand aan de start van de studie, waarvan bekend is dat ze sterke remmers of versterkers zijn van cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) of substraten van CYP3A4/5 met een verlengde QT risico zijn.
7. Voorgeschiedenis met een MEK of PKC remmer. (patiënten die behandeld zijn in fase 1 van dit onderzoek zijn niet geschikt voor fase 2 van dit onderzoek).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-000281-11-NL |
| CCMO | NL43832.058.13 |
| Ander register | volgt |