Primaire doelstellingenHet evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van 2 vaste doses EVP-6124 hydrochloride (HCl) ( 2 of 3 mg dosis) vergeleken met placebo gedurende 26 weken bij proefpersonen met lichte tot matige dementie vanwege de ziekte van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheidsanalyse: De coprimaire werkzaamheidseindpunten zijn de ADAS-COG-13
en de CDR-SB (deze coprimaire eindpunten worden gebruikt voor de aanvraag van
goedkeuring voor verkoop in de Verenigde Staten). Voor alle andere aanvragen
van goedkeuring voor verkoop zullen de scores van de ADAS-Cog-13 en CDR-SB of
DAD, indien van toepassing, als coprimaire werkzaamheidseindpunten dienen.
Beide behandelingsarmen (met en zonder AChEI-co-medicatie) worden gecombineerd
en opgenomen in de primaire analyse. De primaire vergelijking is de gemiddelde
wijziging ten opzichte van de baseline tot dag 182 voor elke dosis EVP-6124 vs.
placebo aan de hand van een model met gemengde effecten voor gekoppelde
waarneming (mixed-effects model for repeated measures, MMRM) voor de
vastgestelde gevallen (observed cases, OC) in de ITT-analysegroep. De primaire
hypothese is dat EVP-6124 superieur is aan placebo.De p-waarde voor de
wijziging ten opzichte van de baseline van het behandelingsverschil wordt
afgeleid aan de hand van het MMRM, waarbij de wijziging ten opzichte van de
baseline de afhankelijke variabele is, land, AChEI-arm, onderzoeksbezoek,
behandeling, en interactie behandeling/bezoek vaste effecten zijn,
baselinescore een covariabele is en proefpersoon een willekeurig effect is.
Deze analyse zal ook uitgevoerd worden op de wijziging ten opzichte van de
baseline bij elk bezoek (dag 182 is primair).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire en tertiaire eindpunten: De secundaire eindpunten, ADAS-Cog-11
(afgeleid van de ADAS-Cog-13), MMSE, COWAT, DAD en de NPI, en de tertiaire
eindpunten, RUD-Lite© 3.3, ZBI, en EQ-5D, worden geanalyseerd aan de hand van
dezelfde methoden die hierboven beschreven zijn voor de coprimaire eindpunten.
De analyse van de totale NPI-score zal zowel de wijziging ten opzichte van de
baseline als (de tijd tot aan) het optreden van symptomen beoordelen. Het
optreden van NPI-symptomen zal geanalyseerd worden aan de hand van een methode
die geschikt is voor gegevens over tijdsduur tot voorval.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Alzheimer is de belangrijkste oorzaak van dementie bij ouderen.
In Noord-Amerika komt dementie in ongeveer 6-10 % van de mensen van 65 jaar en
ouder voor, en hiervan is 66% de ziekte van Alzheimer. De ziekte representeert
zich als een constant groeiend medisch en sociaal probleem van onze
verouderende samenleving, met een globaal voorkomen van 8.3 miljoen patiinten
in 7 landen.
Aangezien de mensen ouder worden, is de verwachting dat de impact van ziekte
van Alzheimer substantieel zal toenemen in de komende decennia.
Verbetering van gedragssymptomen zijn erg laag en deze spelen vaak een grote
rol bij de toenemende last van de verzorger. Daarom zijn er effectievere
medicijnen nodig voor de behandeling van cognitieve deficiencies in patienten
met de ziekte van Alzheimer.
Studies in zowel neurochemische als dier-gedrag modellen laten zien dat
nicotine acetylcholine receptor agonisten nuttig kunnen zijn bij de behandeling
van cognitieve deficienties in patienten met milde tot matige dementie vanwege
de ziekte van Alzheimer.
EVP-6124 is een mogelijke agonist van de alpha7 nicotine acetylcholine
receptor (nAcChR), die gelokaliseerd is in verschillende hersengebieden
betrokken bij cognitie en geheugen zoals de cerebrale cortex en de hippocampus.
In het algemeen, richt deze studie zich op belangrijke klinische en
wetenschappelijke aandachtsgebieden in cognitieve verslechtering, dagelijkse
activiteiten, psychologische en gedragssymptomen, de last voor de zorgverlener,
kwaliteit van leven en farmacoeconomische resultaten die geassocieerd worden
met milde tot matige dementie vanwege de ziekte van Alzheimer en pogingen om
verdere inzichten te verkrijgen over de effecten van EVP-6124 in de studie
populatie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
Het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van 2 vaste doses EVP-6124
hydrochloride (HCl) ( 2 of 3 mg dosis) vergeleken met placebo gedurende 26
weken bij proefpersonen met lichte tot matige dementie vanwege de ziekte van
Alzheimer (Alzheimer*s disease, AD) die momenteel een stabiele behandeling
krijgen met een acetylcholinesteraseremmer (acetylcholinesterase inhibitor,
AChEI) (donepezil, rivastigmine of galantamine) of eerder hiermee behandeld
zijn. De primaire respons qua werkzaamheid zal de beoordeling zijn van de
wijziging ten opzichte van de baseline in cognitieve (Alzheimer*s Disease
Assessment Scale-Cognitive Subscale 13-item [ADAS-Cog-13]) en
functionele/globale (Clinical Dementia Rating Sum of the Boxes [CDR-SB])
eindpunten.
Secundaire doelstellingen
Het beoordelen van de effecten van EVP-6124 gedurende 26 weken vergeleken met
placebo voor de volgende eindpunten:
• Verandering in de dagelijkse levensverrichtingen aan de hand van de
Disability Assessment for Dementia (DAD)
• Verandering in de psychiatrische en gedragssymptomen aan de hand van de
Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Aanvullende cognitieve beoordelingen vinden plaats aan de hand van de
Mini-Mental State Examination (MMSE) en de Controlled Oral Word Association
Test (COWAT)
Tertiaire doelstellingen
• Het bepalen van de plasmaconcentraties van EVP-6124 en metabolieten en van de
AChEI-co-medicatie, indien van toepassing, over een periode van 26 weken
• Het beoordelen van de verandering in de levenskwaliteit aan de hand van de
EuroQol-5D* (EQ-5D), de resultaten van de farmaco-economische aspecten aan de
hand van de Resource Utilization in Dementia (RUD-Lite© 3.3) en de door de
verzorger gevoelde last aan de hand van het Zarit Burden Interview (ZBI) bij
gebruik van EVP-6124 vergeleken met placebo gedurende 26 weken
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd met parallelle
groepen fase-3 onderzoek met vaste doses ter evaluatie van de veiligheid en
werkzaamheid van EVP-6124 HCl vergeleken met placebo gedurende 26 weken bij
proefpersonen met lichte tot matige dementie vanwege AD. Er worden ongeveer 790
proefpersonen gerandomiseerd in 1 van 3 groepen (verhouding 1:1:1) (n=263 per
groep) en de proefpersonen worden opgenomen in 1 van de 2 armen volgens
behandeling bij de baseline. De ene arm omvat de proefpersonen die momenteel
behandeld worden met een stabiele dosis van een AChEI (donepezil, rivastigmine
of galantamine) sinds minimaal 3 maanden vóór de screening, met een totale
continue blootstelling gedurende minimaal 6 maanden. De tweede behandelingsarm
omvat de proefpersonen die eerder met een AChEI behandeld zijn. In dit
onderzoek worden de effecten van EVP-6124 HCl beoordeeld in vergelijking met
die van placebo bij proefpersonen die momenteel met een AChEI behandeld worden
of eerder hiermee behandeld zijn. Proefpersonen die nooit een AChEI gekregen
hebben komen niet in aanmerking. Elke proefpersoon moet een betrouwbare en
geschikte steunverlener/verzorger hebben die ongeveer 4 keer per week met de
proefpersoon omgaat en beschikbaar zal zijn om, wanneer mogelijk, persoonlijk
de bezoeken aan de kliniek bij te wonen. Onderbrekingen van het
onderzoeksgeneesmiddel zijn om veiligheidsredenen toegestaan.
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan dit onderzoek kan tot 34 weken duren en dit kan minimaal 10
bezoeken inhouden aan het onderzoekscentrum. Iedere visite duurt tussen 1-1.5
uur en tussen de visites zal de patient gebeld worden.
Tijdens de visites wordt 10 x een lichamelijk onderzoek gedaan, vitale functies
worden bepaald, het gewicht wordt gemeten. Bloed wordt afgenomend ( (8x a 18
ml), urinemonster wordt afgenomen op screening. Er wordt 9 x een ECG gedaan.Bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt een urine zwangerschapstest gedaan
(8x). Ook wordt er door een getrainde beoordelaar de volgende tests afgenomen
(Colombia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS 9x en de Geriatric Depression
scale ( GDS 4x)
De volgende cognitieve testen worden gedaan: ADAS-cog-13 ( 5x), Controlled Oral
World Association test (COWAT (4x), Mini-mental state examination (MMSE 5x).
Beoordelingen van functionering en gedrag wordt gedaan door middel van:
Clinical dementia rating (CDR-SB), ( Disability Assessment for demtia( DAD
4x), Neuropsychiatric Inventory (NPI 3x)
Beoordeling van farmaco-economische aspecten, door de verzorger gevoelde last
en levenskwaliteit wordt gedaan door middel van: Resource Utilization in
Demetia (RUD-Lite© 3.3 3x), Zarit Burden Interview (ZBI 3 x), EQ-5D 3x
Tijdens de pre-run in en run-in periodes zal de patient wekelijks gebeld worden
om verstoping en andere maag-darm gerelateerde bijwerkingen te evalueren. Dit
zal ook wekelijks zijn tijdens de eerste 8 weken van de sdubbelblinde
behandelingsperiode en om de week na dag 56.
Het mentale functioneren (denken, concentratie en geheugen) van een individu
kan wel of niet verbeteren tijdens het deelnemen aan deze studie. Deelname aan
deze studie levert wetenschappelijke informatie op over de veiligheid van
EVP-6124, maar ook over de werkzaamheid van EVP-6124 op de mentale functies in
de hersenen. Deze informatie is belangrijk voor een grotere groep mensen waar
cognitieve beperking mogelijk plaatsvindt zoals bij de ziekte van Alzheimer.
Zie ook Protocol en Investigator Brochure voor verdere informatie
Publiek
Arsenal Street 500
Watertown MA 02472
US
Wetenschappelijk
Arsenal Street 500
Watertown MA 02472
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekening van het toestemmingsformulier (Informed consent form, ICF) door de proefpersoon of wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger voordat ook maar enige onderzoekspecifieke procedure voor de proefpersoon plaatsvindt, en ondertekening van een ICF door de steunverlener/verzorger voordat ook maar enige onderzoekspecifieke procedure voor de steunverlener/verzorger plaatsvindt
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van elk willekeurig ras tussen >=55 en <=85 jaar oud
3. Klinische diagnose van dementie vanwege waarschijnlijke AD overeenkomstig de criteria die vastgesteld zijn door een werkgroep van het National Institute on Aging en de Alzheimer*s Disease Association
4. Klinische achteruitgang binnen 12 maanden vóór de screening en aanvang van symptomen of ten minste 12 maanden of langer vóór de screening. Dit kan elke gedocumenteerde beoordeling van de cognitieve of functionele vaardigheden zijn, of een andere objectieve beoordeling of het klinisch oordeel van de onderzoeker of de verwijzend arts van de proefpersoon dat de proefpersoon binnen de afgelopen 12 maanden een klinische achteruitgang heeft doorgemaakt
5. Kernspintomografie (Magnetic Resonance Imaging, MRI) of computertomografie (CT)-scan die binnen 12 maanden vóór de screening is uitgevoerd, met bevindingen die overeenkomen met de diagnose van dementie vanwege AD zonder andere klinisch significante comorbide pathologieën. Als er geen MRI- of CT-scan beschikbaar is of als de scan meer dan 12 maanden vóór de screening gemaakt is, moet deze beoordeling aangevuld worden en moeten de bevindingen bevestigd worden voordat de proefpersoon tot de aanloopperiode (dag -14) toetreedt (een kopie van het rapport zal in het onderzoekscentrum beschikbaar zijn)
6. Een Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van >=14 en <=24 bij de screening, die bevestigd wordt op dag 1 vóór de randomisatie (schommelingen van ±2 punten zijn aanvaardbaar op dag 1/baseline)
7. Een Clinical Dementia Rating Global-score (CDR-GS) van >=1 (minimaal lichte dementie) bij de screening, die bevestigd wordt op dag 1 vóór de randomisatie
8. Een Modified Hachinski Ischemic Scale (mHIS)-score *van 4 bij de screening
9. Vruchtbare, seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Vrouwelijke proefpersonen en de vrouwelijke partner van mannelijke proefpersonen moeten operatief onvruchtbaar zijn (hysterectomie of bilaterale tubaligatie), minimaal 1 jaar postmenopauzaal zijn of, als ze zwanger kunnen worden, bereid zijn om afdoende anticonceptiemethoden toe te passen (gedefinieerd als consequent gebruik van gecombineerde effectieve anticonceptiemethoden [waaronder minstens 1 barrièremethode])
10. Een betrouwbare en capabele steunverlener/verzorger hebben die, als hij of zij niet bij de proefpersoon in huis woont, ongeveer 4 keer per week met de proefpersoon omgaat en beschikbaar zal zijn om, wanneer mogelijk, persoonlijk de bezoeken aan de kliniek bij te wonen
11. De proefpersoon kan thuis, in een bejaardenhuis of een andere instelling wonen, maar moet geen continue (d.w.z. 24 uur per dag) verpleegkundige zorg nodig hebben
12. Algemene gezondheidstoestand aanvaardbaar voor deelname aan een 26 weken durend onderzoek
13. Vloeiend gebruik (mondeling en schriftelijk) van de taal waarin de standaardtests worden afgenomen
14. Ontvangt een stabiele dosis van een AChEI (donepezil, rivastigmine of galantamine) gedurende minimaal 3 maanden (90 dagen) vóór de screening en met continue toediening gedurende minimaal 6 maanden OF ontvangt momenteel geen AChEI (gedurende minimaal 30 dagen vóór de screening), maar heeft een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met een AChEI (proefpersonen die momenteel 23 mg donepezil ontvangen of dit binnen 3 maanden vóór de screening ontvangen hebben, komen niet in aanmerking)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria - Algemeen
1. blootgesteld aan een experimenteel geneesmiddel, experimenteel biologisch middel of experimenteel medisch apparaat binnen 2 maanden (60 dagen) vóór de screening
2. eerder deelgenomen aan een klinisch onderzoek naar een amyloïdvaccin wanneer dan ook in het verleden of heeft binnen 6 maanden vóór de screening deelname aan een onderzoek naar een passief amyloïdvaccin voltooid
3. niet in staat om een tablet door te slikken
4. De proefpersoon of de steunverlener/verzorger is volgens de onderzoeker niet in staat om een onderzoek van 26 weken te voltooien
5. Is niet in staat om >=75% therapietrouw te zijn met het enkelblinde onderzoeksgeneesmiddel
6. Is niet in staat om op gepaste wijze mee te werken of om de cognitieve testprocedures of welke onderzoeksbeoordeling dan ook uit te voeren
7. Woont in een verpleeghuis
Exclusiecriteria - Medisch
8. Een onbehandeld tekort aan vitamine B12 of folaat (indien wel behandeld, moet het gedurende minimaal 6 maanden vóór de screening stabiel behandeld zijn)
9. Een (volgens de onderzoeker) klinisch significante afwijking van de electrolytenwaarden in serum (natrium, kalium, magnesium) na herhaald testen
10. Een klinisch significant onbehandeld hypothyroïdisme (indien wel behandeld, moeten de waarden van het schildklierstimulerend hormoon en de dosis van de aanvullende schildklierhormoonmedicatie stabiel zijn gedurende minimaal 6 maanden vóór de screening)
11. Heeft (volgens de onderzoeker) onvoldoende gecontroleerde diabetes mellitus of heeft insuline nodig
12. Nierinsufficiëntie (serumcreatinine *2,0 mg/dl)
13. Kwaadaardige tumor binnen 3 jaar vóór de screening (behalve plaveisel- en basaalcelcarcinoom of cervixcarcinoom in situ of gelokaliseerde prostaatkanker)
14. Onstabiele medische aandoening die volgens de onderzoeker klinisch significant is
15. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn om tijdens het onderzoek zwanger te worden
16. Alanine-transaminase (ALT) of aspartaat-transaminase (AST) >2,5 keer de bovenlimiet van de normaalwaarde
Exclusiecriteria - Cardiovasculair
17. Voorgeschiedenis van hartinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden vóór de screening
18. Voorgeschiedenis van meer dan 1 hartinfarct binnen 5 jaar vóór de screening
19. (Volgens de onderzoeker) klinisch significante hartaritmie (o.a. atriumfibrilleren), cardiomyopathie of een hartgeleidingsdefect (proefpersonen met een pacemaker zijn aanvaardbaar)
20. Symptomatische hypotensie of hypertensie (diastolische bloeddruk in liggende houding >95 mmHg) (volgens de onderzoeker)
21. Klinisch significante afwijking van elektrocardiogram (ECG) bij de screening of baseline, inclusief maar niet noodzakelijk beperkt tot een bevestigde QTc-waarde >=450 msec voor mannen en >=470 msec voor vrouwen. Patiënten met een QRS waarde>120 msec, waarvan de QTC waarde<500 msec, zijn mogelijk geschikt na overleg met de medical monitor
Exclusiecriteria - Psychiatrisch
22. Diagnose van een ernstige zware depressieve stoornis met psychotische trekjes, waanvoorstellingen of hallucinaties, die ofwel recidiverend (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4e Edition Text Revision [DSM-IV-TR] 296.34) ofwel een eenmalige episode is (DSM-IV-TR 296.24), binnen 5 jaar vóór de screening
23. Geriatric Depression Scale (GDS)-score (schaal van 15 items) *5 bij de screening of baseline
24. Eerdere of huidige diagnose van psychose
25. Voorgeschiedenis binnen 2 jaar vóór de screening of huidig bewijs van drugsmisbruik zoals gedefinieerd door DSM-IV-TR
26. Significant risico op zelfmoord zoals gedefinieerd door 1) zelfmoordgedachte zoals onderschreven door items 4 of 5 van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) binnen het afgelopen jaar, bij de screening of baseline; 2) zelfmoordgedrag binnen 1 jaar vóór de screening
Exclusiecriteria - Neurologisch
27. Beroerte binnen 18 maanden vóór de screening of voorgeschiedenis van een beroerte tegelijk met het begin van de dementie
28. Voorgeschiedenis van hersentumor, subduraal hematoom of een andere (volgens de onderzoeker) klinisch significante ruimte-innemende laesie op een CT- of MRI-scan
29. Hoofdtrauma met (volgens de onderzoeker) klinisch significant verlies van bewustzijn binnen 12 maanden vóór de screening of gelijktijdig met het begin van de dementie
30. Het begin van de dementie (volgens de onderzoeker) ten gevolge van hartstilstand, operatie onder algehele verdoving of reanimatie
31. Diagnose van een andere specifieke degeneratieve ziekte van het centraal zenuwstelsel (central nervous system, CNS) dan AD (bv. ziekte van Huntington, ziekte van Creutzfeld-Jacob, Downsyndroom, fronto-temporale dementie, ziekte van Parkinson)
32. Encefalopathie van Wernicke
33. Actieve acute of chronische CNS-infectie
Exclusiecriteria - Verboden eerdere en concomitante medicijnen
34. Proefpersonen zonder voorgeschiedenis van eerdere behandeling met een AChEI (donepezil, rivastigmine of galantamine)
35. Memantine momenteel of binnen 30 dagen vóór de screening
36. Antipsychotica; lage dosissen (volgens de onderzoeker, behalve clozapine) zijn alleen geoorloofd als ze gegeven worden voor slaapstoornissen, agitatie en/of agressie, en alleen als de proefpersoon gedurende minimaal 3 maanden vóór de screening (maar niet binnen 8 uur vóór enige cognitieve test) een stabiele dosis heeft ontvangen
37. Tricyclische antidepressiva en monoamine-oxidaseremmers; alle andere antidepressiva zijn alleen toegestaan als de proefpersoon gedurende minimaal 3 maanden vóór de screening een stabiele dosis heeft ontvangen
38. Anxiolytica of sedatieve hypnotica, waaronder barbituraten (tenzij in lage dosissen gegeven voor goedaardige tremor); lage dosissen benzodiazepinen en zolpidem (volgens de onderzoeker) zijn alleen toegestaan als ze gegeven worden voor slapeloosheid/slaapstoornis, en alleen als de proefpersoon gedurende minimaal 3 maanden vóór de screening (maar niet binnen 8 uur vóór enige cognitieve beoordeling) een stabiele dosis heeft ontvangen
39. Perifeer werkende geneesmiddelen die een uitwerking hebben op de cholinerge transmissie
40. Immunosuppressiva, waaronder systemische corticosteroïden, als ze in volgens de onderzoeker klinisch immunosuppressieve dosissen worden genomen (Let op: gebruik van steroïden voor allergie of een andere ontsteking is toegestaan)
41. MET OPZET LEEG GELATEN
42. Anti-epileptica als ze genomen worden om aanvallen te controleren
43. Chronische inname van opiumhoudende analgetica
44 Sedatieve H1-antihistaminica
45. Nicotinetherapie (ook patch-therapie), varenicline (Chantix) of een soortgelijk therapeutisch middel binnen 30 dagen vóór de screening
46. Volgens de onderzoeker klinisch significant resultaat van een drugtest in urine of een alcoholtest in serum
Exclusiecriteria-Gastero intestinaal:
47. Voorgeschiedenis van ischemische colitis of ischemische entrocolitis
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002653-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01969136 |
| CCMO | NL46784.056.14 |