De relatie tussen ontsteking, immuniteit en circulerende cellen bij de ontwikkeling van atherosclerose bij jonge volwassenen: een MRI studie

Atherosclerose is een chronische en inflammatoire aandoening die detecteerbare
veranderingen in de arteriewanden veroorzaakt voordat klinische symptomen in
eindorganen zichtbaar worden. Atherosclerose beschadigt alle vaatbedden,
inclusief de coronairen, carotiden, aorta en perifere arterien en kan al jaren
sluimerend aanwezig zijn voordat symptomen zich voordoen. Hoewel bekend is dat
klassieke risicofactoren zoals leeftijd, geslacht, hypertensie,
cholesterolgehalte, roken en diabetes mellitus betrokken zijn bij het ontstaan-
en de progressie van atherosclerose, dekken zij niet de gehele lading wat
betreft de klinische manifestatie van atherosclerose later in het leven
(daarbij zijn nog meer factoren betrokken). Er is sprake van een diagnostisch
dillema: er zijn (asymptomatische) individuen met (snel progressieve)
atherosclerose die echter niet uitsluitend geidentificeerd kunnen worden enkel
en alleen op basis van traditionele risicofactoren. Daarentegen zijn er ook
individuen bij wie traditionele risicofactoren wel aanwezig zijn maar die toch
geen atherosclerose hebben of atherosclerose die slechts langzaam progressief
is.

Gezien de lange, latente, asymptomatische periode waarin atherosclerose zich
ontwikkelt en gezien de zeer effectieve en preventieve therapieen die
beschikbaar zijn, is het duidelijk dat er een noodzaak is om markers te
identificeren die de aanwezigheid- en progressie van atherosclerose in
individuen betrouwbaar kunnen aantonen. De meest recente richtlijn van 'The
American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA)'
betreffende de beoordeling van het cardiovasculaire risico in asymptomatische
volwassenen (gepubliceerd in november 2010) erkent dit probleem en stelt: "het
probleem is immens, maar de preventieve mogelijkheden zijn groot".

Daarnaast is een bijkomend probleem dat de associatie tussen traditionele
risicofactoren en klinische symptomatologie van atherosclerotische ziekte
alleen is vastgesteld bij personen ouder dan 40 jaar. Tevens stelt de ACC/AHA
richtlijn dat er wereldwijd maar zeer weinig studies het tienjarige
cardiovasculaire risico bij jonge volwassenen beschrijven.

De relevantie van deze studie ligt dan ook in de verheldering van de relatie
tussen de eerdergenoemde markers en de aanwezigheid van vroege atherosclerose.
De jonge volwassene is een relevant studie subject omdat het potentieel gewin
in kwaliteit van leven (QUALY) door middel van leeftstijlveranderingen en
farmacologische interventies bij deze groep het grootst is (dus leidt tot het
grootste gewin in kwaliteit van leven (QUALY)). Bovendien zijn jonge
volwassenen meer vatbaar voor leefstijlveranderingen dan de oudere mens. De
inzichten verworven met deze studie kunnen de deuren openen voor preventieve
behanndelingen bij jonge mensen die het hogoste risico lopen op het ontwikkelen
van klinisch manifeste atherosclerose. Inzicht in welke biomarkers het best de
aanwezigheid- en (versnelde) progressie van atherosclerose bij jonge mensen
aantonen, zorgt zo voor een kosteneffectief gebruik van de beperkte financiele
middelen om strategieen te ontwikkelen voor de preventie van toekomstige
cardiovasculaire ziektelast.

Met andere woorden, de resultaten van deze studie kunnen leiden tot de
ontwikkeling van verbeterde methoden om individuen die het hoogste risico lopen
op het ontwikkelen van atherosclerose te identificeren. Op deze individuen
kunnen dan de meest intensieve preventieve maatregelen toegepast worden. Dit
lijkt een meer (kosteneffectieve) benadering te zijn dan het toepassen van
preventieve maatregelen bij individuen die risico lopen op het ontwikkelen van
atherosclerose enkel gebaseerd op traditionele risicofactoren.

Het hoofddoel van dit project is het beoordelen van de relatie tussen klassieke
risicofactoren (inclusief leefstijlfactoren), plasma markers, markers van
geactiveerde circulerende cellen en de atherosclerotische last (op basis van
MRI beelden: aorta vaatwand dikte en aanwezigheid van plaques) in de
ontwikkeling van atherosclerose bij jonge volwassenen teneinde de factoren die
de aanwezigheid van klinisch manifeste atherosclerose later in het leven te
kunnen verklaren.

De 4 doelen van het onderzoek zijn:

1. beoordelen welke markers van circulerende cellen gerelateerd zijn aan de
aanwezigheid en progressie van atherosclerose bij jonge volwassenen
2. beoordelen welke plasma markers van systemische inflammatie (inclusief
microdeeltjes) gerelateerd zijn aan de aanwezigheid en progressie van
atherosclerose bij jonge volwassenen
3. beoordelen welke plasma markers van systemische inflammatie en markers van
circulerende cellen het beste jonge volwassen individuen kunnen identificeren
die het grootste risico lopen op het ontwikkelen van klinisch manifeste
atherosclerose later in het leven (dus naast klassieke risicofactoren en
leefstijlfactoren).
4. beoordelen welke factoren in de loop van de tijd veranderingen veroorzaken
in plasmamarkers van systemische inflammatie en markers van circulerende cellen
bij jonge volwassenen.

De eventuele aanwezigheid van atherosclerose wordt gemeten middels MRI scan
(aorta vaatwand dikte en aanwezigheid van plaques).

Er is sprake van een prospectieve, monocenter, cohortstudie. Deze studie
bestaat uit een samenwerkingsverband tussen de afdelingen Experimentele
cardiologie, het Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns
Geneeskunde en de afdeling Radiologie van het UMC Utrecht, te Nederland. De
participanten zullen voorafgaand aan de studieprocedures een informed consent
tekenen. Zij zullen worden geincludeerd en onderzocht aan het begin van het
onderzoek. Vervolgens zullen zij 3 jaar na het eerste onderzoek opnieuw
onderzocht worden. In totaal zullen 520 patienten worden geincludeerd.

Er is reeds toestemming verkregen van het Julius Huisartsen Netwerk (JHN) om
het Utrecht Health Project (zie ook het kopje onderzoekspopulatie) te gebruiken
als frame waaruit we de participanten hopen te selecteren. Als de participanten
wensen deel te nemen, zullen zij in het kader van het onderzoek 2 maal het UMC
Utrecht bezoeken. Eenmaal aan het begin van het onderzoek en nogmaals 3 jaar
daarna. Voorafgaand aan het onderzoek zullen zij geschreven informed consent
geven. Tijdens het bezoek, dat 2 uur zal duren, zullen zij vervolgens
lichamelijk onderzoek ondergaan, zal bloed afgenomen worden en zullen zij een
MRI scan met contrast ondergaan. Daarna zullen zij thuis een vragenlijst
toegestuurd krijgen die zij dienen in te vullen.

De risico's verbonden aan deze studie zijn minimaal. Het infuus, de
bloedafname, het toedienen van contrast en MR beeldvorming zijn procedures die
veilig en onschuldig zijn, zonder (lange termijn) bijwerkingen. Bijwerkingen,
zoals bijvoorbeeld een allergische reactie, treden zeer zelden op. De meest
voorkomende bijwerkingen van Gadovist contrast zijn hoofdpijn, misselijkheid,
een warm gevoel en lokale reacties op de plaats van injectie (zwelling en
pijn). Als een bijwerking optreedt, is deze gemakkelijk en goed te behandelen.
Het gezondheidsrisico is daarom minimaal. Bovendien is Gadovist een veilige en
onschuldige contrastvloeistof die routinematig gebruikt wordt in de reguliere
patientenzorg. Het onderzoek brengt dus in potentie geen schade toe aan de
participant. Bovendien bestaat de studiepopulatie uit een al bestaand cohort
van jonge, gezonde mensen bij wie het zeer onwaarschijnlijk is dat bijwerkingen
of reacties zullen optreden. Daarnaast heeft deze studie potentie om enorme
voordelen te hebben, zowel voor de participanten als voor de collectieve
populatie. Deze studie heeft de ambitie om de cardiovasculaire ziektelast
verminderen. Een innovatief element van dit voorstel is de beoordeling van de
aanwezigheid en uitgebreidheid van atherosclerose bij jonge mensen, inclusief
veranderingen in de loop der tijd. Dit is een gebied dat nog maar weinig data
kent. Dit project kan meer inzicht verschaffen in de ontwikkeling van
atherosclerose (en de determinanten daarvan) bij jonge mensen. Daarnaast kan
deze studie mogelijkheden bieden om specifieke markers te vinden die individuen
identificeren die het hoogste risico lopen op het ontwikkelen van klinisch
manifeste atherosclerose. Tevens kunnen interventies worden geevalueerd die
gericht zijn op deze marker. Ook de mogelijkheden die MRI beeldvorming biedt om
de progressie van atherosclerose te bestuderen en tevens de respons op
(non)farmacologische interventies. De jonge volwassene is een relevant studie
subject omdat het potentieel gewin in kwaliteit van leven (QUALY) door vroege
interventiestrategieen (leefstijlveranderingen en farmacologische interventies)
het grootste is in deze leeftijdscategorie. Bovendien zijn jonge volwassenen
vatbaarder voor leefstijlveranderingen in vergelijking tot hun oudere medemens.
De inzichten verkregen met deze studie kunnen de deuren openen voor preventieve
behandelingen bij jonge patienten die het hoogste risico lopen op het
ontwikkelen van klinisch manifeste atherosclerose later in het leven. Inzicht
in welke biomarkers het beste aanwezigheid en (versnelde) progressie van
atherosclerose aantonen bij jonge volwassenen kan leiden tot een
kosteneffectief gebruik van de beperkte financiele middelen om strategieen te
ontwikkelen die toekomstige cardiovasculaire ziekten voorkomt. Dit lijkt op den
duur een meer kosteneffectieve benadering te zijn dan het toepassen van
preventieve strategieeen enkel en alleen op basis van traditionele
risicofactoren.