Primaire doelstelling:Beoordelen van de veiligheid van BI 695500 op de lange termijn bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA) die met succes de behandeling hebben voltooid in onderzoek 1301.1.Secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair werkzaamheidseindpunt:
Het primaire eindpunt van onderzoek 1304.1 is veiligheid; de werkzaamheid zal
worden beoordeeld als secundaire en andere eindpunten.
Primair veiligheidseindpunt:
Het primaire eindpunt wordt gedefinieerd als het aantal (de proportie)
patiënten met geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tijdens de
behandelingsfase.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in DAS28 (erythrocyte
sedimentation rate [ESR]) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan de responscriteria van het American
College of Rheumatology 20% (ACR20) (gebaseerd op verbetering sinds baseline in
onderzoek 1301.1) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan de definitie van remissie van de
ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) (gebaseerd op verbetering sinds
baseline in onderzoek 1301.1) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan de EULAR-respons (goede respons,
matige respons of geen respons) (gebaseerd op DAS28-verbetering sinds baseline
in onderzoek 1301.1) in week 48 van onderzoek 1301.4.
Andere werkzaamheidseindpunten:
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in DAS28 (ESR) in week 24
van onderzoek 1301.4.
* De proportie patiënten die voldoen aan ACR20-responscriteria (gebaseerd op
verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.1) in week 24 van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan de ACR/EULAR-definitie van remissie
(gebaseerd op verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.1) in week 24 van
onderzoek 1301.4.
* De proportie patiënten die voldoen aan de EULAR-respons (goede respons,
matige respons of geen respons) (gebaseerd op DAS28-verbetering sinds baseline
in onderzoek 1301.1) in week 24 van onderzoek 1301.4;
* ACR50- EN ACR70-responders (gebaseerd op verbetering sinds baseline in
onderzoek 1301.1) in week 24 van onderzoek 1304.4;
* ACR50- EN ACR70-responders (gebaseerd op verbetering sinds baseline in
onderzoek 1301.1) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in DAS28 (C-reactief eiwit
[CRP]) in week 24 van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in DAS28 (CRP) in week 48
van onderzoek 1301.4;
* Individuele parameters van de ACR-verbeteringscriteria (gebaseerd op de
verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.1): aantal gezwollen gewrichten,
aantal gevoelige gewrichten, globale beoordeling door patiënt en arts van de
ziekteactiviteit, beoordeling door patiënt van de pijn, Health Assessment
Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI) en acute fase reactant (CRP) in week
24 van onderzoek 1301.4;
* Individuele parameters van de ACR-verbeteringscriteria (gebaseerd op de
verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.1): aantal gezwollen gewrichten,
aantal gevoelige gewrichten, globale beoordeling door patiënt en arts van de
ziekteactiviteit, beoordeling door patiënt van de pijn, HAQ-DI en acute fase
reactant (CRP) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in de 36-item Short Form
Health Survey (SF-36) in week 24 van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.1 in SF-36 in week 48 van
onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.4 in DAS28 (ESR) in week 24
van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.4 in DAS28 (ESR) in week 48
van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan ACR20-responscriteria (gebaseerd op
verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.4) in week 24 van onderzoek 1301.4;
* De proportie patiënten die voldoen aan ACR20-responscriteria (gebaseerd op
verbetering sinds baseline in onderzoek 1301.4) in week 48 van onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.4 in SF-36 in week 24 van
onderzoek 1301.4;
* De verandering vanaf baseline in onderzoek 1301.4 in SF-36 in week 48 van
onderzoek 1301.4.
Andere eindpunten/parameters die van belang zijn:
* Immunogeniciteit (proportie patiënten met ADA*s) in week 24 en 48;
* Farmacodynamische analyse van CD19+ B-cellen, CD3+, CD4+, en CD8+ T-cellen,
totaal RF, RF immunoglobuline (Ig) isotypen, Igs (totaal Ig, IgG, IgA en IgM).
* Een PPK-analyse met verspreide bloedafname gedurende de gehele
behandelingsperiode en bij follow-up zal worden uitgevoerd ter beoordeling van
de PK van BI 695500 in de onderliggende populatie.
Tot de andere veiligheidseindpunten behoren:
* Ongewenste infusiereacties
* Aantal infecties/ernstige infecties (ernst van infectie gedefinieerd als
noodzaak van IV antibiotica voor behandeling en/of die voldoen aan de criteria
van ernst die aanleiding geven tot kwalificatie als SAE)
Aanvullende veiligheidscriteria omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies
(bloeddruk, polsfrequentie, ademhalingssnelheid, lichaamstemperatuur), 12-lead
elektrocardiogram, laboratoriumtests, gelijktijdige medicatie en
verdraagbaarheid.
De relevante bevindingen in deze veiligheidsbeoordelingen zullen worden gemeld
als bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische systemische ontstekingsziekte,
gekenmerkt door synoviale ontsteking in de gewrichten en daardoor progressieve
gewrichtsvernietiging.
Afhankelijk van de ernst van de ziekte kunnen systemische manifestaties
optreden waaronder longziekte, reumatoïde nodules en effecten op het
cardiovasculaire systeem. Indien onbehandeld, kan RA leiden tot ernstige
functionele invaliditeit en daardoor een aanzienlijke vermindering van de
kwaliteit van leven voor de patiënt. De prevalentie van RA varieert met
factoren zoals geslacht, etnische afkomst en rookstatus en is ongeveer 0,5-1%.
B lymfocyten (B-cellen) spelen naar men denkt een cruciale rol in de
pathogenese van RA. B-cellen zijn uiterst efficiënte antigeenpresenterende
cellen en dragen daarom bij aan de auto-immuunrespons door middel van
downstream activatie van T-cellen via costimulatoire moleculen. B-cellen
reageren op en produceren chemokinen en cytokinen die de infiltratie van
lymfocyten in de gewrichten, de vorming van ectopische lymfoïde structuren
(bijv. de vorming van T-cel * B-celfollikels met reacties van het
reactiecentrum van de lymffollikels in het synovium van aangetaste gewrichten),
de angiogenese en synoviale hyperplasie vergemakkelijken die kenmerkend zijn
voor de pathologie die wordt waargenomen in het reumatoïde gewricht. Ze zijn
ook de primaire bron van reumafactoren (RF*s) en
anti-cyclisch-gecitrullineerd-peptide (anti-CCP) antilichamen die bijdragen aan
de vorming van immuuncomplexen en activatie in ontstoken gewrichten aanvullen.
Daarom kan B-cel-gerichte therapie een belangrijke rol spelen bij RA via een
vermindering van de B-cel-telling alsmede een vermindering van de
B-cel-gemedieerde downstream effecten op andere celtypen die zijn betrokken bij
de ontstekingsrespons.
BI 695500 is een monoklonaal antilichaam dat wordt ontwikkeld als voorgestelde
biosimilar voor rituximab (MabThera® in de Europese Unie [EU]; Rituxan® in de
Verenigde Staten [VS]). BI 695500 is een genetisch gemanipuleerd chimerisch
muis/humaan monoklonaal antilichaam (mAb) dat een geglycosyleerd
immunoglobuline (Ig) voorstelt met humaan IgG1-constante gebieden en muriene
lichte-keten en zware-keten variabele regiosequenties. De actieve stof van BI
695500 is rituximab en net als MabThera® en Rituxan® blijkt BI 695500 te leiden
tot de eliminatie van B-cellen door middel van diverse verschillende
mechanismen, waaronder antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit
(ADCC), complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en apoptose. Rituximab
veroorzaakt snelle perifere B-celdepletie in vivo.
BI 695500 als een voorgesteld biosimilarproduct kan worden gezien als
verschaffer van vergelijkbare PK, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid
bij patiënten met RA en kan een mogelijkheid bieden om de gezondheidszorg te
verbeteren.
Geconcludeerd kan worden dat deze gegevens de voortgezette beoordeling
ondersteunen van de PK, werkzaamheid en veiligheid van BI 695500 bij patiënten
met RA gedurende 48 extra weken.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid van BI 695500 op de lange termijn bij volwassen
patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA) die met succes
de behandeling hebben voltooid in onderzoek 1301.1.
Secundaire doelstelling:
* Beoordelen van de werkzaamheid van BI 695500 op de lange termijn bij
patiënten met matig tot ernstig actieve RA. Deze analyses zullen worden
weergegeven door de groepen waarin de patiënten worden gerandomiseerd in
onderzoek 1301.1 alsmede in totaal.
Andere doelstellingen:
* Bepalen van de populatiefarmacokinetische eigenschappen (PK), de
farmacodynamische eigenschappen (PD) en de immunogeniciteit van BI 695500 bij
patiënten met matig tot ernstig actieve RA.
* Beoordelen van de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van BI 695500
bij patiënten met matig tot ernstig actieve RA die in eerste instantie waren
gerandomiseerd om Rituxan®/MabThera® te krijgen in het klinisch onderzoek
1301.1 vergeleken met patiënten die doorgingen met het krijgen van BI 695500.
Hiervoor zal de baseline zoals gemeten in onderzoek 1301.4 worden bekeken.
Onderzoeksopzet
Om de voortdurende veiligheid en werkzaamheid van herhaalde kuren met BI 695500
te beoordelen, krijgen de patiënten uit het eerste gerandomiseerde
gecontroleerde onderzoek 1301.1 die in aanmerking komen voor verdere
behandelingskuren twee 1000 mg geneesmiddelinfusies met BI 695500: de eerste op
dag 1 en de tweede op dag 15. Hiertoe behoren patiënten die in eerste instantie
waren gerandomiseerd om Rituxan®/MabThera® te krijgen in onderzoek 1301.1, die
zullen worden overgezet op behandeling met BI 695500 in onderzoek 1301.4.
De patiënten komen na 24 weken in aanmerking voor het krijgen van een volgende
behandelingskuur als de onderzoeker van mening is dat de patiënt profijt heeft
gehad van een of meer eerdere behandelingskuren.
De tweede behandelingskuur zal bestaan uit één infusie BI 695500 in week 24 en
één infusie BI 695500 in week 26.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten uit het eerste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek 1301.1 die in aanmerking komen voor verdere behandelingskuren, krijgen twee 1000 mg geneesmiddelinfusies van BI 695500: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Hiertoe behoren patiënten die in eerste instantie waren gerandomiseerd om Rituxan®/MabThera® te krijgen in onderzoek 1301.1, die zullen worden overgezet op behandeling met BI 695500 in onderzoek 1301.4. De patiënten komen na 24 weken in aanmerking voor het krijgen van een volgende behandelingskuur als de onderzoeker van mening is dat de patiënt profijt heeft gehad van een of meer eerdere behandelingskuren. De tweede behandelingskuur zal bestaan uit één infusie BI 695500 in week 24 en één infusie BI 695500 in week 26.
Inschatting van belasting en risico
Rituximab veroorzaakt snelle perifere B-celdepletie in vivo. Daarom wordt het
aantal CD19+ B-cellen veelvuldig gecontroleerd
gedurende het gehele onderzoek voor elk van de onderzoeksgeneesmiddelen.
De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij meer dan 10% van de
patiënten, zijn onder andere
infusiegerelateerde reacties, infecties van de bovenste luchtwegen en
urineweginfecties. In het algemeen kwamen
infusiegerelateerde bijwerkingen in klinische onderzoeken met MabThera en
Rituxan voor bij maximaal ongeveer een derde
van de patiënten bij de eerste infusie en nam dit af bij volgende infusies.
Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen kwamen
soms voor (<1% van de patiënten) en werden voornamelijk waargenomen tijdens de
eerste kuur.
Hoewel het zeldzaam voorkomt, is een kans op lever schade door medicijngebruik
onder constant toezicht bij de sponsor en
toezichthouders.
Er is aangetoond dat het gebruik van MabThera en Rituxan geassocieerd is met
een verhoogd risico op progressieve
multifocale leukencefalopathie (PML). Op basis van beperkt onderzoek met
MabThera en Rituxan bij RA patienten blijkt uit de
beschikbare data niet dat er een verhoogd risico op de opwikkeling van
kwaadaardige gezwellen. Echter, het mogelijke risico
op de ontwikkeling van kwaardaardige gezwellen kan niet worden uitgesloten.
BI695500, een verondersteld biosimilar product, zal mogelijk dezelfde PK,
werkzaamheid, veiligheid en tolerantie hebben bij
patienten met RA en kan een mogelijkheid bieden om de gezondheidszorg te
verbeteren.
Publiek
Binger Strasse 173
Ingelheim am Rhein D-55216
DE
Wetenschappelijk
Binger Strasse 173
Ingelheim am Rhein D-55216
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Men moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en bereid zijn deze CTP te volgen.;2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met matig tot ernstig actieve RA die eerder hebben deelgenomen aan het dubbelblinde gerandomiseerde klinisch onderzoek 1301.1.;3. Huidige behandeling voor RA op poliklinische basis: ;a) Patiënten moeten doorgaan met het krijgen en verdragen van orale of parenterale methotrexaat (MTX)-therapie in een dosis van 15-25 mg per week (de dosis mag op zijn laagst 10 mg per week zijn als de patiënt een hogere dosis niet kan verdragen). De dosis moet stabiel zijn geweest gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan dag 1. ;b) Patiënten moeten bereid zijn oraal foliumzuur (minimaal 5 mg/week of volgens de lokale praktijk) of folinezuur (minimaal 1 mg per week of volgens de lokale praktijk) of het equivalent daarvan te krijgen gedurende het gehele onderzoek (verplichte comedicatie voor MTX-behandeling).;c) Als men de huidige behandeling met orale corticosteroïden (anders dan intra-articulair of parenteraal) krijgt, mag de dosis niet hoger zijn dan 10 mg prednisolon of equivalent per dag. Gedurende de 4 weken voorafgaand aan de baseline (dag 1) moet de dosis stabiel blijven.;d) Intra-articulaire en parenterale corticosteroïden zijn gedurende het gehele onderzoek niet toegestaan, met uitzondering van IV toediening van 100 mg methylprednisolon 30 tot 60 minuten voorafgaand aan elke infusie, omdat die onderdeel is van de onderzoeksprocedures.;e) Eventuele gelijktijdig gebruikte niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID*s) moeten stabiel zijn gedurende het gehele onderzoek.;f) Patiënten mogen orale hydroxychloroquine gebruiken mits de dosis niet groter is dan 400 mg/dag, of chloroquine mits de dosis niet groter is dan 250 mg/dag. Deze doses moeten stabiel zijn geweest gedurende minimaal 12 weken voorafgaand aan dag 1. De behandeling met hydroxychloroquine of chloroquine moet tot het eind van het onderzoek worden voortgezet met een stabiele dosis met dezelfde formulering.;4. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd (mannen en vrouwen) moeten gedurende het onderzoek een medisch aanvaarbare methode van anticonceptie gebruiken, d.w.z. een combinatie van 2 vormen van effectieve anticonceptie (gedefinieerd als hormonale anticonceptie, spiraaltje, condoom met zaaddodend middel etc.). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ook instemmen met het gebruik van een aanvaardbare methode van anticonceptie (zie hierboven) gedurende 12 maanden na voltooiing of na stoppen met de onderzoeksmedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Patiënten die momenteel behandeling krijgen met corticosteroïden mogen geen dosis prednison of equivalent krijgen die hoger is dan 10 mg/dag.;2. Ernstige onderliggende medische aandoeningen die, volgens de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen (waaronder onder meer actuele ernstige infectie, ernstige immunosuppressie, ernstig hartfalen, hypertensie die niet onder controle is, diabetes mellitus die niet onder controle is, maagzweren, actieve auto-immuunziekte) kunnen belemmeren.;3. Zwangerschap of borstvoeding. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een positieve serumzwangerschapstest bij het screeningbezoek.;4. Patiënten met een ernstige hartziekte, waaronder onder meer congestief hartfalen klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA)-classificatie; niet onder controle zijnde angina of aritmie; niet onder controle zijnde of ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte; of niet onder controle zijnde hypertensie. ;5. Behandeling met IV of intramusculaire corticosteroïden. De enige uitzondering is de toediening van 100 mg IV methylprednisolon 30 tot 60 minuten voorafgaand aan elke infusie als onderdeel van de onderzoeksprocedures.;6. Een aandoening of behandeling (inclusief biologische therapieën) die, naar de mening van de onderzoeker, voor de patiënt een onaanvaardbaar risico kan veroorzaken gedurende het onderzoek.;7. Aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) > 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN).;8. Hemoglobine <8,0 g/dl.;9. Spiegels van IgG <5,0 g/l.;10. Absolute neutrofielentelling <1500/*l.;11. Bloedplaatjestelling <75.000/*l.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002622-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01955733 |
| CCMO | NL47012.048.14 |