Lokale behandeling met sinecatechins zalf als behandeling van het primair superficieel basaalcelcarcinoom: een dubbel blind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie.

Het basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende vorm van non-melanoma
huidkanker bij mensen met een blank huidtype. In 80% van de gevallen gaat het
om een BCC. De incidentie voor mannen en vrouwen in Nederland is
respectievelijk 165 en 157 per 100.000 persoons-jaren en de incidentie stijgt
nog steeds met 3-10% jaarlijks. In 2009 was het risico om een histologisch
bevestigd BCC te ontwikkelen in het leven voor mannen 1 op de 5 (21%) en voor
vrouwen 1 op de 6 (18%).
Een vereenvoudigde classificatie van het BCC beschrijft de volgende drie
histologische subtypes: nodulair (40,6%), superficieel (30,7%) en sprieterig
(28,7%) BCC. Superficiële BCCs (sBCCs) verschillen van de andere subtypes
aangezien deze op een jongere leeftijd ontstaan en meestal meervoudig op de
romp voorkomen. Dit subtype heeft de snelst stijgende incidentie.
Een karakteristieke eigenschap van BCCs is de kleine kans op metastaseren,
echter onbehandeld kunnen ze functionele en cosmetische morbiditeit veroorzaken
door hun lokale invasieve groei. Chirurgische excisie is de eerste keus
behandeling voor het BCC. Echter, door de toenemende incidentie en de steeds
hogere werkdruk, wordt er vaak voor een non-invasieve lokale behandeling
gekozen voor het sBCC. Doordat het sBCC vanuit de epidermis tot in de
oppervlakkige dermis groeit is het makkelijk voor lokale therapie bereikbaar.
Fotodynamische therapie (PDT), imiquimod of 5-fluorouracil crème zijn reeds
beschikbare lokale behandelingen voor het sBCC, echter de tumorvrije survival
ratio's na 1 jaar follow-up zijn niet gelijk aan de hogere tumorvrije survival
van chirurgische behandeling. Naast de effectiviteit, treden bij de huidige
behandelingen vaak lokale huidreacties, zoals roodheid en erosie (imiquimod
crème en 5-fluorouracil crème) of pijn en branderigheid (PDT) op. Hierdoor
wordt er gezocht naar alternatieve non-invasieve lokale behandelingen.

De voornaamste exogene predisponerende risicofactor voor het BCC is
blootstelling aan ultraviolet straling, echter de pathogenese is
multifactorieel. De meerderheid van de BCCs ontstaat sporadisch. Ongeveer 90%
van de sporadische BCCs hebben mutaties in minstens één allel van het patched 1
(PTCH1) gen, een gen met een inhiberend effect op de Hedgehog (Hh) signalling
pathway. Dit voorkomt inhibitie van smoothened (SMO) door PTCH1, waardoor SMO
via verschillende eiwitten, inclusief suppressor of fused (SUFU), de Gli
transcriptiefactoren activeert, wat op zijn beurt leidt tot proliferatie.
Een recente studie levert overtuigend bewijs dat de canonical Wingless-type
MMTV integrations site (Wnt) signalling pathway essentieel is voor een oncogene
respons in een gedereguleerde Hh signalling in de huid. Ook andere studies
beschrijven een verband tussen de Hh pathway en Wnt pathway bij BCCs. De Wnt
pathway reguleert de mogelijkheid tot accumulatie van *-catenine naar de
celkern, waar het eiwitten converteert naar transcriptiefactors, wat zijn beurt
opnieuw leidt tot proliferatie.
Het tumorsuppressorgen p53, welke de intrinsieke pro-apoptotische pathway
controleert, is in 40% van de gevallen van een sporadisch BCC gemuteerd.

De actieve bestanddelen van groene thee zijn veelbelovend, omdat beschreven
wordt in verschillende epidemiologische, cel- en dierstudies dat ze
anti-BCC-carcinogene effecten hebben. De zogenaamde polyphenolen, bekend als
catechines, zijn de actieve bestanddelen van groene thee en de catechine
epigallocategin-3-gallate (EGCG) is de meest actieve catechine. Er wordt
gedacht dat EGCG een cytotoxisch effect heeft op huidkanker cellen en de
mogelijkheid heeft tot inhibiteit van celgroei en inductie van apoptose. Er
wordt ook gesuggereerd dat EGCG een rol speelt in de inactivatie van *-catenine
signalling, de belangrijke component van de Wnt pathway.
Sinecatechins 10% zalf (Veregen®) is een gestandardiseerd extract van groene
thee bladeren van de Camellia sinensis, wat voornamelijk uit groene thee
polyphenolen en in het bijzonder catechines (meer dan 85%) bestaat. De
belangrijkste catechine in sinecatechins 10% zalf is EGCG. De zalf is
goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor
genitale wratten bij volwassenen.
Er zijn nog geen klinische studies uitgevoerd met topicale toediening van EGCG
op personen met een sBCC. Met deze studie zijn wij de eersten die proberen de
anti-carcinogene mogelijkheden van topicale EGCG bij personen met een sBCC aan
te tonen. We onderzoeken de effectiviteit van sinecatechins 10% zalf (Veregen®)
in vergelijking met placebo voor de lokale behandeling van het sBCC.

Primair doel: Om te bepalen of lokale toediening van sinecatechins 10%
(Veregen®) zalf leidt tot een histologische clearance (effectiviteit) van een
superficieel basaalcelcarcinoom.

Secundaire doelen: Het bepalen compliance en bijwerkingen (veiligheid). Het
bekijken van histologische effecten met aanvullende immunohistochemische
kleuringen; Bcl2 (anti-apoptose) en Ki67 (proliferatie).

Klinische dubbel-blind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde interventie
studie.

21 patiënten met sinecatechins 10% zalf twee maal daags gedurende zes weken. 21 patiënten met placebo twee maal daags gedurende zes weken.

Eerste bezoek, biopsie, telefonisch consult en chirurgische excisie zijn
onderdeel van de reguliere zorg voor het basaalcelcarcinoom. Behandeling met
sinecatechins zalf of placebo, inclusie bezoek en twee controle bezoeken zijn
deel van de studie.

Een potentieel risico is een allergie voor een van de componenten van de
sinecatechins 10% zalf of de placebo. Lokale huidreacties op de plaats van
toediening vormen een belangrijk aspect voor lokale behandelingen. Daarom
evalueren en beschrijven we lokale huidreacties los van andere bijwerkingen.
Lokale huidreacties zijn van kortdurende voorbijgaande aard en zijn daarom
acceptabel voor proefpersonen. We verwachten geen andere risico's.