Een dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek met oplopende enkelvoudige - en meervoudige doseringen, naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek en bewijs van mechanisme van DM-199 in gezonde vrijwilligers en patiënten met Diabetes Mellitus Type 2

DM-199 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van Diabetes Mellitus type 2. Dit is de eerste keer dat de onderzoeksmedicatie
aan de mens wordt toegediend.

Primair:
beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkelvoudige- en
meervoudige dosering van DM-199 in gezonde vrijwilligers en in patiënten met
diabetes mellitus type2.

bepalen van het farmacokinetisch profiel in plasma van DM-199 na een
enkelvoudige- en meervoudige dosering van DM-199.

Secundair:
Om het effect van DM-199 op glucose homeostase te bepalen (via nuchtere
glucose, nuchtere insuline en HbA1C levels), gestandaardiseerde
maaltijd-tolerantietest, C-peptide, fructosamine, GLP-1 (Actief en totaal),
glucagon, adiponectine, aldosteron, renine en lipiden metingen en om
homeostatische model beoordeling van insulineresistentie / bètacellen functie
(HOMA) te bepalen in type 2 diabetes mellitus patiënten

Om de vorming van antilichamen te beoordelen voor DM-199 na toediening van
meervoudige doseringen van DM-199 bij gezonde proefpersonen en diabetes
mellitus type 2 patiënten

Om veranderingen in het immuunsysteem te bepalen in celpopulaties door
fluorescentie-geactiveerde celsortering analyse na meervoudige doseringen van
DM-199 bij gezonde proefpersonen en diabetes mellitus type 2 patiënten.

Een dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek met oplopende enkelvoudige -
en meervoudige doseringen, naar de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en farmacodynamiek en bewijs van mechanisme van DM-199 in
gezonde vrijwilligers en patiënten met Diabetes Mellitus Type 2.

Het onderzoek bestaat uit 4 delen. Ieder deel (A, B, C en D) zal bestaan uit 1
of meerdere perioden. Het onderzoek zal verricht worden in zowel gezonde
mannelijke- en vrouwelijke vrijwilligers (Deel A en C) als in mannelijke en
vrouwelijke diabetes mellitus type 2 patiënten (Deel B en D).

Observatie periode:
Deel A: Groep 1 en 2: 3 periodes in de kliniek van Dag -1 tot en met 72 uren
(Dag 4) na medicatie toediening
Deel A: Groep 7: 1 periode in de kliniek van Dag -1 tot en met 72 uren (Dag 4)
na medicatie toediening
Deel B: 1 periode in de kliniek Dag -1 until 72 hours (Dag 11) na de laatste
medicatie toediening op Dag 8
Part C: 1 period in de kliniek van Dag -1 tot en met 72 uren (Dag 19) na de
laatste medicatie toediening op Dag 16, gevolgd door 2 ambulante bezoeken op
dag 21 en Dag 23.
Part D: 1 period in de kliniek van Dag -2 tot en met 72 uren (Dag 31) na de
laatste medicatie toediening op Dag 28, gevolgd door 2 ambulante bezoeken op
Dag 35 en 42.

In deel B wordt een ambulante bezoek gepland op Dag -15 voor diabetes mellitus
type 2 patiënten die anti-diabetische medicatie (zoals metformine,
sulfonylureumderivaten, enz.) gebruiken. Patiënten zullen worden gevraagd deze
medicatie te staken (te beginnen op Dag -14). Patiënten krijgen een
voedingsadvies en uitleg van de glucometer. Ze zullen eenmaal per dag een
glucose meting met een glucometer moeten uitvoeren, in de ochtend (voor het
ontbijt) van Dag -14 tot Dag -1.

In Deel D wordt een ambulante bezoek gepland op Dag -29 voor diabetes mellitus
type 2 patiënten die anti-diabetische medicatie (zoals metformine,
sulfonylureumderivaten, enz.) gebruiken. Patiënten zullen worden gevraagd deze
medicatie te staken (te beginnen op Dag -28). Patiënten krijgen een
voedingsadvies en uitleg van de glucometer. Ze zullen eenmaal per dag glucose
metingen met een glucometer uitvoeren, in de ochtend (voor het ontbijt) van Dag
-28 tot Dag 30.

Deel A: Groep 1: Periode 1: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.015 mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 1: Periode 2: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.15 mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 1: Periode3: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.015 (=3) of 0.15 (=3) mg/kg DM-199 of placebo (=3): éénmaal daags Tijdens Periode 1 van Groep 1 zullen eerst 2 deelnemers gedoseerd gaan worden (één DM-199 en één placebo). Na toediening, zal de veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksmedicatie bij deze deelnemers nauwgezet worden gecontroleerd. Als er geen zorgen over de veiligheid en verdraagbaarheid zijn, zullen de overige 7 vrijwilligers (5 DM-199 en 2 placebo) een dag later gedoseerd worden. Groep 2: Periode 1: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.05 mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 2: Periode 2: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.05 of 0.45 (=3) mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 2: Periode 3: Enkelvoudige subcutane injectie van 0.45 mg/kg DM-199(=6) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 7a: 1 periode: Enkelvoudige subcutane injectie van 0,0015 of 0.005 mg/kg DM-199 (=6) (gebaseerd op PK data van Groepen 1 en 2) of placebo (=1): éénmaal daags Groep 7b: 1 periode: Enkelvoudige subcutane injectie van 0,015 mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=1): éénmaal daags Deel B: Groep 3: Dag 1: Enkelvoudige subcutane injectie van placebo (=10): éénmaal daags Groep 3: Dag 2: Enkelvoudige subcutane injectie van A* DM-199 (=7) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 3: Dag 5: Enkelvoudige subcutane injectie van B* DM-199 (=7) of placebo (=3): éénmaal daags Groep 3: Dag 8: Enkelvoudige subcutane injectie van C* DM-199 (=7) of placebo (=3): éénmaal daags * De hoogte van de doseringen (A, B en C) van deel Bzullen worden bepaald op basis van de veiligheids- en verdraagbaarheidsdata op basis van deel A. In totaal krijgen 3 patiënten placebo gedurende de hele studie en 7 patiënten krijgen placebo op Dag 1 en DM-199 op Dag 2, 5 en 8. Deel C: Groep 4: Periode 1: Meervoudige subcutane injecties van 0.003 mg/kg DM-199 (=6) of placebo (=3): elke 72 uren gegeven met een totaal van 6 doseringen Groep 5: Periode 1; Meervoudige subcutane injecties van 0.015 mg/kg# DM-199 (=6) of placebo (=3): éénmaal op Dag 1, 4 en 7 en sc dosering van 0.025 mg/kg# DM-199 (=6) of placebo (=3) éénmaal op Dag 10, 13 en Dag 16. # Als er problemen tolerantieproblemen worden waargenomen na een van de doseringen in Groep 5, dan kan de volgende dosering van DM-199 naar beneden worden bijgesteld met 0,015 mg / kg of 0,010 mg / kg DM-199. Veranderingen in de DM-199 dosisniveaus wordt altijd besproken tussen de hoofdonderzoeker en de Sponsor. Deel D: Groep 6: Periode 1: Meervoudige subcutane injecties van F*DM-199 (=12), G*DM-199 (=12) of placebo (=6): éénmaal daags elke 72 uur met een totaal van 10 doseringen over 28 dagen (op Dag 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 and 28).. * De hoogte van de doseringen (F en G) van Deel D zullen worden bepaald op basis van de veiligheids- en verdraagbaarheids-, PK en PD data op basis van Deel A, B en C. Als de studie medicatie goed wordt verdragen na elke derde dosering (dus op Dag 7, 16 en 25) mag de dosering omhoog worden getitreerd.

Tijdens het onderzoek worden diverse onderzoeken uitgevoerd die als meer of
minder belastend kunnen worden ervaren.

Bloedafname, verblijfscanule:
Tijdens dit onderzoek wordt bloed afgenomen. Er wordt voor elke periode 1 keer
een canule ingebracht en een aantal
keren bloed afgenomen door een ader aan te prikken. Het inbrengen van de canule
kan gepaard gaan met pijn, lichte
bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.

Tevens wordt er een subcutane (in de buikwand) injectie ingebracht voor de
toediening van de onderzoeksmedicatie of placebo. De plaats van injectie zal
regelmatig worden gecontroleerd tijdens het onderzoek op lokale reacties, zoals
roodheid, zwelling, jeuk, of blauwe plekken. Bovendien zal de ernst van de pijn
worden geëvalueerd.

Enkelvoudige DM-199 doseringen tot 0.05 mg/kg zijn toegediend aan gezonde
vrijwilligers in Deel A van dit onderzoek. Tot 0.015 mg/kg zijn de DM-199
doseringen goed verdragen terwijl bij hogere doseringen niet alle vrijwilligers
DM-199 goed konden verdragen. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd bij
met name de hogere DM-199 doseringen: lage bloeddruk na opstaan en daaraan
gerelateerde klachten zoals buikklachten, hoofdpijn, misselijkheid, braken,
tintelingen in de vingers, warm gevoel en oorsuizen.

In Deel B van dit onderzoek zijn enkelvoudige doseringen tot 0.015 mg/kg DM-199
in Diabetes Mellitus type 2 patiënten goed verdragen. In Deel C van dit
onderzoek zijn meervoudige doseringen tot 0.015 mg/kg DM-199 die elke 72 uur
werden toegediend aan gezonde vrijwilligers ook goed verdragen; Deel C loopt
nog ten tijde van het schrijven van dit document en een hogere dosering van
0.025 mg/kg DM-199 is gepland. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd in
Deel B en C: duizeligheid, moeheid, hoofdpijn en huidirritatie op de plek van
de injectie. Alle gerapporteerde bijwerkingen in Deel B en C waren van milde
intensiteit.