Psychiatrische comorbiditeit in dystonia-(plus) syndromen: is serotonine de gemeenschappelijke factor?

Dystonie is een invaliderende bewegingstoornis gekenmerkt door onwillekeurige,
relatief langdurige contracties van spiergroepen welke tot herhaalde draai- en
wringbewegingen of abnormale houdingen leiden. Er is toenemend bewijs dat niet
motorieke componenten ook een belangrijke rol spelen in de klachten die
veroorzaakt worden door primaire dystonie. In DRD (dopa-responsieve dystonie),
M-D (myoclonus dystonie) en CD (cervicale dystonie), zijn psychiatrische
symptomen deel van de phenotype, met een significant hoger incidentie van
depressie, obsessief-compulsieve stoornissen en angststoornissen, vergelen met
de gemiddelde populatie. Psychopathologie in dystonie kan niet alleen
toegerekend worden aan een reactie op chronische invaliditeit, er wordt gedacht
dat een neurotransmitter disfunctie als onderliggende oorzaak van de
bewegingsstoornis ook de psyche beïnvloedt. Deze aanname wordt ondersteund door
bevindingen dat bij patiënten met dystonie de psychiatrische symptomen vaak
voorafgaan aan de motorische symptomen. Er zijn verschillende aanwijzingen dat
serotonine een belangrijke rol in dit proces speelt, maar opvallend genoeg is
dit tot nu toe nog niet onderzocht. Dit ondanks het toenemende bewijs dat de
psychiatrische symptomen in het bijzonder de grootste aanslag plegen op de
kwaliteit van leven. Serotonine is betrokken bij de pathofysiologie van vele
stemmings-, en angststoornissen en vele psychotropische drugs werken door het
aanpassen van het serotonine metabolisme. Onze hypothese is dat een
hyposerotonergetisch metabolisme de gemeenschappelijke oorzaak is van de
psychiatrische comorbiditeit bij verschillende vormen van dystonie: DRD, M-D en
CD. Omdat niet alle patiënten met CD, M-D of DRD psychiatrische symptomen
vertonen, wordt gedacht dat genetische aanleg en omgevingsfactoren een
additionele of vormende rol spelen bij de uiteindelijke phenotype.

Het belangrijkste doel is om te bepalen of patiënten met dystonia (-plus)
syndromen vaker psychiatrische comorbiditeit vertonen ten opzichte van een
gezonde controle populatie (deel A), en of deze psychiatrische comorbiditeit
correleert met een veranderd cerebraal serotonine metabolisme (de serotonine
transporter (SERT) status gemeten met PET-scans van het brein).

Het antwoorden op de volgende vragen zijn de secundaire doelen van het
onderzoek:

-of een veranderd serotonine metabolisme (serotonine transporter status)
geassocieerd is met
a) het type psychiatrische comorbiditeit
b) de ernst van dystonie
c) verlaagde concentratie van serotonine in bloedplaatjes
d) de aanwezigheid van SERT polymorfismen
e) de methylering status van het serotonine transporter gen

- of de verlaagde concentratie van serotonine in bloedplaatjes/ de aanwezigheid
van polymorfismen/ de methylering status van het serotonine transporter gen
correleert met
a) psychiatrische comorbiditeit
b) de mate van dystonie

Observationele case-control studie.

De serotonine transporter (SERT) status in de hersenen van volwassen deelnemers
zal geëvolueerd worden met PET scan. De scan zal in totaal resulteren in een
bestralingsdosis van 2-3 mSv, gelijk aan of minder dan 2 keer de normale
hoeveelheid jaarlijkse achtergrondstraling. Alle deelnemers zullen een
gestandaardiseerd interview ondergaan, inclusief hun medische voorgeschiedenis,
familie anamnese, psychiatrische evaluatie, een gestandaardiseerd neurologisch
onderzoek en gestandaardiseerde video opname. De psychiatrische en
neuropsychologische evaluatie zal bestaan uit het Mini Internationale
Neuropsychiatrische Interview (MINI-PLUS; DSM IV) en verschillende
psychiatrische vragenlijsten. Bij alle deelnemers zal bloed afgenomen worden om
de concentraties van serotonine in bloedplaatjes te bepalen en voor de
genetische analyse. De patienten die nog geen MRI hebben ondergaan op klinische
gronden, en de gezonde controles die deelnemen aan het PET scan deel zullen een
MRI cerebrum ondergaan om de PET scan analyse anatomisch te verbeteren. Het
ondergaan van een MRI scan levert geen stralingsbelasting op en is van korte
duur (20 min), wat een minimale belasting geeft.
Met deze studie zullen we nieuwe inzichten in de pathofysiologie van
psychiatrische en motorische symptomen bij dystonie patiënten verkrijgen. Er
zijn op dit moment geen goede (pharmaco) therapeutische behandelmogelijkheden
voor dystonie. Als onze hypothese van hyposerotonerge metabolisme blijkt te
kloppen zullen we verder gaan met het moduleren van het serotonine niveau in
toekomstige studies met behulp van serotonerge medicatie. Daarnaast zullen we
het effect daarvan op de klinische aspecten (inclusief kwaliteit van het leven)
middels PET scans bepalen. Dit kan direct leiden tot de implementatie van
nieuwe therapeutische strategieën. In dit geval zullen de dystonie patiënten
profiteren van hun deelname aan deze studie.

Participatie van de minderjarigen in de DRD subgroup: DRD presenteert zich het
meest tijdens de eerste 10 levensjaren. In zeldzame gevallen wanneer het zich
presenteert op volwassen leeftijd wijken de symptomen af van die op
kinderleeftijd. Het neurotransmitter metabolisme wijkt op kinderleeftijd af van
dat van volwassenen. Daarom is het noodzakelijk om ook kinderen met DRD in de
studie te includeren om de biochemische verklaring voor de symptomen van de
ziekte op kinderleeftijd te kunnen verkrijgen.