Fase I open-label onderzoek van BGJ398 in combinatie met BYL719, in volwassen patiënten met geselecteerde vormen van gevorderde solide tumoren

Het onderzoek naar moleculaire signaaltransductieroutes die betrokken zijn bij
de pathogenese van maligniteiten heeft geleid tot de ontwikkeling van
geneesmiddelen die selectief werken op die routes. De meeste solide tumoren
hebben echter gecompliceerde moleculaire profielen met een aantal genetische
afwijkingen. Het zou in deze gevallen de voorkeur kunnen hebben om met
combinaties van middelen te behandelen die zijn gericht op meerdere oncogene
routes om de antitumor activiteit te verbeteren en mogelijk het optreden van
resistentie te voorkomen.

PI3kinases zijn belangrijk bij het reguleren van signaaltransductieroutes die
zijn betrokken bij proliferatie, motiliteit, celdood en invasie. Er is bewijs
dat de PI3K signaaltransductie route bij vele tumoren is ontregeld of
geactiveerd. Dit zou een kritische stap kunnen zijn in het beïnvloeden van de
transformerende en groei stimulerende activiteit van verscheidene oncogenen,
waardoor het optreden en de groei van solide en hematologische tumoren wordt
bevorderd. PIK3CA is een van de meest voorkomende gemuteerde genen en mutaties
komen in hoge aantallen in vele kankersoorten voor, waaronder borst-, maag- en
longkanker.

Er is bewijs dat de betrokkenheid van FGFR*s (fibroblast groei factor receptor)
bij kanker ondersteunt. Genetische veranderingen die leiden tot abnormale
activiteit en/of gedereguleerde expressie is gevonden bij verschillende type
tumoren, waaronder borstkanker, plaveiselcelcarcinoom van de long en
hepatocellulair carcinoom.

BGJ398 is een orale, bio-beschikbare, selectieve pan FGFR kinase remmer die
antitumor activiteit heeft laten zien in preklinische, in vitro en in-vivo
tumormodellen met genetische veranderingen van FGFR. Er loopt een *first-
in-human* trial waarin de MTD en/of de RDE van monotherapie met BGJ398 wordt
onderzocht bij patiënten met FGFR-positieve tumoren.

BYL719 is een orale, klasse I*-specifieke PI3K remmer die de PI3K*-isoform
(p110* en p110* mutaties) sterk remt. BYL719 wordt onderzocht als monotherapie
en in combinatie met verschillende middelen. Bij de monotherapie studies zijn
dagelijkse doses tot 450 mg toegediend aan kankerpatiënten. De MTD is eenmaal
daags 400 mg.

De rationale voor de combinatie van een FGFR-remmer met een PI3K-remmer bij
patiënten met een tumor met een PIK3CA mutatie stamt van drie observaties. Ten
eerste komen activerende mutaties in het PIK3CA gen frequent samen voor met
amplificatie van het FGFR1-gen in borstkanker. Ten tweede wordt de gevoeligheid
van PIK3CA mutante borstkankercellijnen voor de PI3K-remmer BYL719 te niet
gedaan door FGF-ligand gemedieerde activatie van een of meerdere van de FGFR*s.
Tenslotte is er synergie gezien tussen BYL719 en BGJ398 in endometrium- en
blaaskankermodellen die zowel in de PI3K en de FGFR signaaltransductieroutes
mutaties hadden.

Het primaire doel van de studie is het bepalen van de MTD (maximum verdraagbare
dosis) en/of RDE (aanbevolen dosis voor expansie) van BGJ398 in combinatie met
BYL719.
De secundaire doelen zijn: het karakteriseren van de veiligheid en de
verdraagbaarheid van de combinatie van BGJ398 en BYL719, het bepalen van de
single en multiple dose PK profielen van de combinatie van de studiemedicatie
en het inschatten van de antitumor activiteit van de combinatie.
Een exploratief doel is het bepalen van markers die zouden kunnen correleren
met het voorspellen van respons en/of resistentie.

De MTD en/of RDE van de combinatie van BGJ398 met BYL719 zal worden bepaald in
deze multicenter, open-label fase Ib dosis escalatie studie. Bij het
vaststellen van de MTD of RDE zal een expansie cohort worden geopend voor
inclusie van patiënten om de veiligheid, PK en farmacodynamiek (PD) van de
combinatie verder te bepalen.
Het dosis escalatie deel zal ongeveer 15 patiënten includeren met gevorderde
solide tumoren met PIK3CA mutaties.

BGJ398 in combinatie met BYL719. Beide middelen worden oraal toegediend. BGJ398 inname schema: 1xdaags (3 weken inname en 1 week geen inname). Startdosering BGJ398 is 20mg/dag in het dosisescalatie deel. BYL719 innameschema: 1x daags continue Startdosering BYL719 is 300mg/dag in het dosisescalatie deel.

Het kan zijn dat de patiënt geen direct voordeel heeft van deelname aan deze
studie. De patiënt moet vaker in het ziekenhuis komen en meer onderzoeken en
testen ondergaan, o.a. ECG*s, echo of MUGA-scan van het hart, vaker en meer
bloedafnames, CT- of MRI-scans. De bezoeken duren hierdoor langer dan normaal.
Overige nadelen zijn de ongemakken van de verschillende onderzoeken zoals van
extra bloedafnames, oogonderzoeken en biopsie.
De geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken.
Bijwerkingen van de combinatie BGJ398 en BYL719 zijn nog niet bekend.