Een fase Ib-II studie met de combinatie van cetuximab en methotrexaat in patiënten met een recidief of gemetastaseerde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd hals gebied. Een studie van de Nederlandse werkgroep voor hoofd-hals tumoren (NWHHT). DHNS 2013-01 / MOHN01

De toevoeging van cetuximab aan cisplatin en 5-FU bij gerecidiveerde of
gemetastaseerde plaveiselcelcarcinoom van de hoofd-halskanker patiënt (SCCHN)
liet een verbetering zien van de totale overleving (OS), progressie vrije
overleving (PFS) en response rate (RR). Echter, cisplatin en 5-FU zijn toxische
cytostatica voor de kwetsbare gerecidiveerde of gemetastaseerde SCCHN patiënt.
Aangezien één van de primaire doelen bij deze patiënten palliatie is, is in
sommige patiënten behandeling met cisplatin, 5-FU en cetuximab niet uitvoerbaar
als gevolg van een lage performance score (PS of 2) of weigering van de patiënt
om chemotherapie te ontvangen, d.w.z. cisplatin en 5-FU, omdat dit mogelijk de
kwaliteit van leven negatief beïnvloedt.
Methotrexaat is een cytostaticum welke bescheiden activiteit liet zien in
gerecidiveerde of gemetastaseerde SCCHN. De RR is tussen 14 en 20%, de mediane
PFS is 3 maanden, en er is geen verbetering in OS, welke 6 maanden bedraagt.
Toxiciteit van MTX is erg laag. Patiënten met een PS van 2 kunnen worden
behandeld met MTX. Patiënten die behandeling met cisplatin, 5-FU and cetuximab
weigeren, kiezen vaak MTX als palliatieve behandeling.
Er zijn geen data beschikbaar over de combinatie van cetuximab en MTX. Wij
willen een gerandomiseerde fase II studie uitvoeren om te onderzoeken of de
toevoeging van cetuximab aan MTX voordeel biedt, dat wil zeggen een
verbetering in de PFS, voor de patiënt. Omda geen data over deze combinatie
beschikbaar is, zullen we starten met een fase Ib studie om de uitvoerbaarheid
te onderzoeken van deze combinatiebehandeling.

Primaire doel:
• Fase Ib: om de haalbaarheid en veiligheid te bepalen van de toevoeging van
cetuximab aan methotrexaat voor gerecidiveerde of gemetastaseerde
hoofd-halskanker patiënt (SCCHN)
• Fase II: om de werkzaamheid te bepalen van de toevoeging van cetuximab aan
methotrexaat voor gerecidiveerde of gemetastaseerde hoofd-halskanker patiënt
(SCCHN)

Secondaire doelen:
Om te bepalen in zowel fase Ib en fase II deel van de studie:
• totale overleving (OS)
• response rate (RR)
• toxiciteit
• kwaliteit van leven (QoL)
• HPV positiviteit in relatie tot PFS/OS/respons

Fase Ib (niet-dosis-escalerend) - Gerandomiseerde fase II studie

Een fase I b studie zal starten met vaste doseringen van cetuximab en
methotrexaat. Wij zullen onderzoeken of de combinatie van cetuximab en
methotrexaat veilig is. Daarna zal een vergelijkende gerandomiseerde fase II
studie starten. De ene helft van de patiënten krijgt alleen methotrexaat, de
andere helft van de patiënten de combinatie van methotrexaat en cetuximab.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen de twee behandelarmen gebuikmakend van
een 'adaptive minimization procedure' en de volgende stratificatie factoren:
- Deelnemend instituut
- PS (0 en 1 versus 2)
- Lokaal of locoregionaal recidief (ja versus nee)

Toevoeging van cetuximab aan MTX : vergelijkende gerandomiseerde fase II studie waarbij patiënten worden behandeld met methotrexaat met of zonder cetuximab.

Voor patiënten met gerecidiveerde of gemetastaseerde hoofd-halskanker is de
behandeling nog niet optimaal en is men op zoek naar een behandeling met minder
bijwerkingen en betere kwaliteit van leven. In deze studie wordt onderzocht of
het toevoegen van cetuximab aan de methotrexaat een beter effect heeft op de
ziekte met een verbeterde progressie vrije overleving (PFS) voor de patiënt.
Het onderzoek heeft als doel om een effectievere behandeling te vinden maar met
minder toxiciteit en minder belastend dan de behandeling waarvan aangetoond is
dat het levensverlengend werkt (Cetuximab, cisplatin en 5-FU).
Een standaard behandeling waarvoor gekozen kan worden (buiten dit onderzoek om)
is een combinatie van 3 middelen te weten, Cetuximab, cisplatin en 5-FU.
Patiënten moeten hiervoor een lange lijn krijgen, 1 maal per 3 weken opgenomen
zijn gedurende 2 dagen, een infusor mee naar huis en 2 maal terugkomen hiervoor
en tussendoor wekelijks op polikliniek komen. Behalve dat deze behandeling erg
intensief is voor deze patiëntengroep, is de behandeling ook meer toxisch met
name veroorzaakt door cisplatin en 5-FU.
Indien patiënten de behandeling met Cetuximab, cisplatin en 5-FU te belastend
vinden wordt hen ook buiten dit onderzoek om vaak Methotrexaat alleen
aangeboden, waarbij ze wekelijks op de polikliniek en dagbehandeling komen,
gedurende 45 minuten, inclusief infuus.
Indien de patiënten deelnemen aan de studie zal ongeveer de helft van de
patiënten Methotrexaat alleen krijgen en zal de andere helft van de patiënten
hier Cetuximab aan toegevoegd krijgen. Dit kost ongeveer 1 uur extra infuustijd
per week. Met deelname aan het onderzoek zullen de patiënten die loten voor een
behandeling met de combinatie van cetuximab en methotrexaat mogelijk meer last
hebben van bijwerkingen als gevolg van Cetuximab. Echter toevoeging van
Cetuximab kan mogelijk een verbeterde progressie vrije overleving (PFS) voor de
patiënt geven.
Samenvattend: als we de extra belasting voor de patiënt die deelneemt aan dit
onderzoek moeten beschrijven, is het vele malen minder belastend dan de
behandeling met de combinatie van 3 middelen, Cetuximab, cisplatin en 5-FU. Als
ze loten voor Methotrexaat met Cetuximab dan is er wel 1 uur per week extra
verblijftijd t.o.v. behandeling met Methotrexaat alleen, maar desalniettemin is
dit nog steeds minder belastend. Zie ook bijlage 2 van de patiënteninformatie
"Onderzoeken bij deelname of geen deelname aan de studie".
Ook schatten wij het risico op extra bijwerkingen als gevolg van deelname aan
de studie in, als laag, zie voor meer uitleg vraag E9.