Een open-label, fase-2b-studie naar 200 mg of 400 mg sofosbuvir+RBV gedurende 24 weken bij met HCV-genotype 1 of 3 geïnfecteerde proefpersonen met nierinsufficiëntie

(Protocol Am2 dd. 05-Sep-13, p13/93)

Hepatitis C virus (HCV) is verantwoordelijk voor een groot aandeel in de
wereldwijde populatie van chronische leverziekte en maakt 70% uit van alle
gevallen van chronische hepatitis in de geïndustrialiseerde landen. De
wereldwijde prevalentie van chronische hepatitis C wordt geschat op een
gemiddelde van 3%. Het wereldwijd meest voorkomende genotype is genotype 1,
gevolgd door genotype 2 en 3.Hoewel er bewijs is dat wereldwijd het voorvallen
van virale infectie afneemt, toch stijgt de prevalentie van leverziekten
veroorzaakt door HCV, voornamelijk door het tijdsinterval tussen de eerste
symptomen van de infectie en de klinische manifestatie van leverziekte. De
prevalentie van chronische HCV is significant hoger bij patiënten met chronisch
nierfalen. HCV op zich is geassocieerd met verminderde nierwerking. Behandeling
van deze patiënten is daarom aangewezen, maar is vaak bemoeilijkt door de
substantiële toename in hematologische toxiciteit geassocieerd bij het gebruikt
van ribavirine in een het geval van lage creatinine klaring. De
standaardbehandeling voor genotype1 HCV infectie bestaat uit 24-48 weken van
HCV protease inhibitor in combinatie met een gepegyleerd interferon (PEG) +
ribavirine. De aangewezen eerstelijnsbehandeling voor patiënten met genotype 2
of genotype 3 chronische hepatitis C is PEG+RBV gedurende 24 weken. Er is
weinig data omtrent de ideale behandelingsregime voor patiënten met ernstige
nierziekte (bv. Cr klaring <30ml/min) of nierziekte in het laatste fase op
onderhoudende hemodialyse. Interferon monotherapie gedurende 48 weken dat een
SVR geeft van ongeveer 40% in klinisch onderzoek wordt vaak beschouwd als de
aangewezen behandeling. Door de bijwerkingen en de lange duur van de huidige
behandeling, is er een grote behoefte aan een korte, simpele en interferonvrije
behandeling, voornamelijk voor patiënten die vatbaar zijn voor geneesmiddel
toxiciteit, zoals patiënten met nierinsufficiëntie.

(Protocol Am2 dd. 20-Feb-14, p17/93)

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:
-Het evalueren van de veiligheid van sofosbuvir (SOF) 200mg of 400mg +
ribavirine ( RBV) behandeling gedurende 24 weken, beoordeeld door het evalueren
van de cumulatieve gegevens over veiligheid in elke behandelingstak.
-Het evalueren van de veiligheid van sofosbuvir (SOF) 200mg of 400mg +
ribavirine ( RBV) behandeling gedurende 24 weken in verhouding met patiënten
met nierinsufficiëntie, die een aanhoudende virale reactie vertonen 12 weken na
het staken van de behandeling (SVR12) in elke arm
-Het evalueren van de steady state farmacokineticak van SOF and zijn
metabolieten na dosering van SOF 300mg of 400mg in patiënten met
nierinsufficiëntie.

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
-het evalueren van het aandeel van de patiënten met nierinsufficiëntie die SVR
bereiken op 4 en 24 weken na het staken van de behandeling (SVR4 enSVR24)
-het evalueren van de kinetica van HCV RNA plasma gedurende en na het staken
van de behandeling
-het evalueren van de ontstaan van virale resistentie tegen SOF gedurende en na
het staken van de behandeling.

De verkennende doelstelling van deze studie is
- het identificeren of valideren van genetische merkers die het natuurlijke
verloop van de ziekte voorspellen, reactie voorspellen van de behandeling en/of
verdraagbaarheid van medische behandeling gedurende het genetische
ontdekkingsonderzoek (bv. Farmacogenomics), in patiënten die hiervoor een apart
en specifieke toestemmingen hebben gegeven.

Dit is een multicenter, open-label onderzoek die de veiligheid,
overdraagbaarheid en antivirale werkzaamheid evalueert van SOF met RBV in
chronische nierinsufficiëntie en HCV geïnfecteerde patiënten met genotype 1 of
3 HCV infectie, incluis deze met gecompenseerde cirrose.

Deze studie bestaat uit 2 delen:

In deel 1 zullen 20 patiënten deelnemen met ernstige nierinsufficiëntie
-10 patiënten zullen SOF 200mg QD + RBV 200MG QD gedurende 24 weken krijgen.
-Gevolgd door een veiligheidsevaluatie, werkzaamheid en PK data gedurende de
nabehandeling week 4 van de deel 1 SOF 200mg groep. 10 additionele patiënten
zullen SOF 400mg QD+RBV 200mg QD gedurende 24 weken ontvangen

In deel 2 zullen ongeveer 20 patiënten op dialyse deelnemen, gevolgd door een
evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid en PK data doorheen de nabehandeling
van week 4 van deel 1 SOF 400mg groep.
-10 patiënten zullen SOF 200mg QD+RBV 200mg QD ontvangen gedurende 24 weken
-Gevolgd door een evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid en PK tijdens de
nabehandeling week 4 van deel 2 SOP 200mg groep 1.

(Protocol Am2 dd. 20-Feb-2014, p18/93) In deel 1, volgend op de screening procedures en beoordelingen van dag , patiënten die in aanmerking komen zullen ofwel SOF 200mg of 400mg QD + RBV 200mg QD gedurende 24 weken ontvangen. In deel 2, In Part 1, following screening procedures and Day 1 assessments, eligible subjects will receive either SOF 200 mg or 400 mg QD + RBV 200 mg QD for 24 weeks.

LAST (zoals in E4):
Maximale studieduur: ong. 1 jaar, 16 bezoeken, duur:0.5-3h
15x lichamelijk onderzoek (vitale functies, bloeddruk, hartslag, temperatuur,
grootte en gewicht enkel bij screening)
11x 12-lead EKG
11x serum zwangerschapstest
3x echocardiogram
33x bloedtest, met een totaal van 546ml bloed

VOORDEEL (zoals in E1a)
Het potentiële voordeel van een succesvolle behandeling van HCV in deze
patiënten is aanzienelijk. Slechts enkele patiënten met ernstig
nierinsufficientie kunnen een combinatie behandeling van PEG+RBV verdragen,
door hun ingrijpende anemie. SDV snelheden bij interferon monotherapie
gedurende 48 weken tegediend, is lager dan 50%. Interferonvrije behandeling
gedurende 24 weken kon aanzienlijke verbeteringen in veiligheid,
verdraagzaamheid en werkzaamheid aantonen in individuen met chronische HCV
infectie en nierziekte in de finale fase

Alsook: Protocol Am2 dd. 20-Feb-2014, p16/93, risco/voordeel-verhouding
Tot op vandaag is er geen veiligheidsignaal geïdentificeerd dat toe te wijzen
is aan SOF wanneer deze wordt toegediend in een combinatietherapie. Verder
verergert SOF niet de toxiciteit die geassocieerd is met RBV, waarvan de
belangrijkste hemolytische anemie is. Klinische data over SOF bij ernstige
nierinsufficiëntie en bij patiënten met naar aan hemodialyse, is beperkt tot
een studie met een enkele toediening in niet-HCV geïnfecteerde patiënten. Er
werden geen specifieke veiligheid signalen geïdentificeerd. Deze studie is
ontworpen om de veiligheid en de werkzaamheid van de therapeutische behandeling
van SOF+RBV the beoordelen in een kleine patiëntengroep met ernstige
nierinsufficiëntie. Het tweedelige stapsgewijs ontwerp staat toe om een
volledige evaluatie te maken van de risico/voordeel-verhouding van beide
dosissen en behandelingstakken in patiënten met Cr klaring < 30ml/min alvorens
over te gaan naar de cohorte aan patiënten op dialyse die een hoger voorspelde
hogere blootstelling aan SOP en GS hebben.