Farmacokinetische parameters van 960 mg cotrimoxazol eenmaal daags in patienten met tuberculose

Multidrug resistente (MDR) tuberculose (TB) heeft een hoge mortaliteit. Het
deel MDR-TB gevallen onder de nieuwe TB patienten is ongeveer met 3% toegenomen
sinds 2004, met uitschieters van 22% in de voormalige Soviet-Unie. Door deze
toename moeten er nieuwe middelen voor preventie worden ontwikkeld. Het aantal
middelen waarmee TB kan worden bestreden neemt af door een toename van de
resistentie. Hierdoor wordt de huidige therapie toenemend minder effectief.

Om deze redenen is er een behoefte aan nieuwe antibiotica werkzaam tegen TB met
een minimale toxiciteit. Echter, MDR-TB kan ook worden behandeld met huidige
middelen die nog niet voor deze indicatie zijn geregistreerd. Een voorbeeld is
cotrimoxazol, welke nog niet is geregistreerd voor TB, maar mogelijk een goede
aanvulling kan zijn in de behandeling.

Cotrimoxazol is een synergistische combinatie van twee antibiotica:
trimethoprim en sulfamethoxazol. Sulfamethoxazol wordt voornamelijk gebruikt in
de behandeling van urineweginfecties en de profylaxe en behandeling van
infecties met Pneumocytis jiroveci pneumonia (PCP) in HIV-geinfecteerde
patienten.

In de beschikbare literatuur zijn er geen geneesmiddelinteracties gerapporteerd
tussen cotrimoxazol en andere veelgebruikte middelen in de behandeling van
tuberculose (isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide). Eerder
hebben wij al een retrospectieve studie uitgevoerd om geneesmiddelinteracties,
veiligheid en verdraagzaamheid van cotrimoxazol bij de behandeling van
tuberculose te monitoren.

Sulfamethoxazol kent een concentratie-afhankelijke effectiviteit. De
AUC/MIC-ratio over 24 uur zou daardoor een belangrijke parameter zijn voor het
bepalen van de effectiviteit van de therapie. Hierin is ook de T>MIC (de tijd
gedurende de bloedconcentratie boven de MIC-waarde is). Grenswaarden voor deze
beide kinetische parameters ontbreken en worden tot heden ontleend aan andere
bacteriële infecties. Bij de behandeling van melioidosis, veroorzaakt door de
Bukholderia pseudomallei, is de therapie met sulfamethoxazol effectief wanneer
de bloedconcentratie groter is dan de MIC 90 voor meer dan 60% van het
doseringsinterval. De AUC/MIC-ratio van 0-24 uur zou groter moeten zijn dan 25.
Gebaseerd op alreeds gepubliceerde gegevens over de MIC van de tuberculosis
bacterie en de farmacokinetische waarden van sulfamethoxazol nemen wij aan dat
een dosis van 960 mg co-trimoxazol (160 mg sulfamethoxazol en 800 mg
trimethoprim) een AUC/MIC-ratio van 25 zou moeten opleveren. Dit, gecombineerd
met het feit dat de tuberculosis bacterie langzamer repliceert dan andere
pathogene bacterien, ondersteunt onze hypothese dat een dagelijkse dosering van
960 mg cotrimoxazol voldoende zou moeten zijn om een effectieve aanvulling in
de therapie te zijn.

Het primaire doel van deze prospectieve clinical trial is om de kinetische
variabiliteit van sulfamethoxazol 960 mg in de behandeling van patienten met
tuberculose te meten. Met deze gegevens kan vervolgens retrospectief een
populatiekinetisch model en een limited sampling strategie worden ontworpen

Het secundaire doel is het bepalen van de AUC/MIC en T>MIC, en de validatie van
het meten van de geneesmiddelconcentratie in het bloed door middel van dried
blood spot. Deze validatie wordt uitgevoerd door de metingen van de dried blood
spot te vergelijken met de resultaten van veneuze bloedmonsters.

In deze prospectieve clinical trial worden de farmacokinetische parameters van
960 mg cotrimoxazol bepaald. Patienten uit het Tuberculosis Centrum
Beatrixoord, UMCG, die voldoen aan de inclusiecriteria, worden gevraagd te
participeren in dit onderzoek. Aan de gebruikelijke behandeling van de
participerende patienten wordt dagelijks 960 mg cotrimoxazol toegevoegd voor
vier tot zes aangesloten dagen. De variatie in duur van de behandeling is zodat
de afnamedag altijd tijdens kantooruren kan worden uitgevoerd.

Bloedmonsters worden afgenomen voor het begin van de studie (1x 2 mL) en er
worden 8 bloedmonsters afgenomen op de 4de, 5de of 6de dag van de toediening
van cotrimoxazol (8 x 2 mL). Deze bloedmonsters worden afgenomen voor
toediening, en 1, 2, 3, 4, 5, 6, en 8 uur na toediening. Daarnaast wordt er in
totaal 3 keer een dried blood spot gemaakt 1 uur, 2 uur en 8 uur na toediening
van cotrimoxazol.

Er zijn tot op heden geen gepubliceerde gegevens waaruit is af te leiden dat de
eiwitbinding van sulfamethoxazol concentratie-afhankelijk of niet
concentratie-afhankelijk is. De plasmaconcentraties van sulfamethoxazol worden
geanalyseerd met een gevalideerde liquid chromatography-tandem massa
spectrometer (LC-MS/MS). Bloedmonsters worden voorbewerkt door middel van het
neerslaan van eiwit, waarna de sulfamethoxazol en een metaboliet worden gemeten
met een LC-MS/MS.

De area under the concentration-time curve (AUC) tot 24 uur na dosering wordt
bepaald met een non-compartimentele farmacokinetische analyse met behulp van
MW/Pharm 3.60 (Mediware, Nederland). De AUC over 24 uur zal worden berekend
door middel van een log-lineaire trapezoïdale regel. Daarnaast worden er
meerdere limited sampling strategieen ontwikkeld op basis van een
populatie-gebaseerd 1-compartimenten model met eerste-orde absorptie
farmacokinetiek zonder vertragingstijd (lag time). Hierbij wordt gebruik
gemaakt van de dosering, het lichaamsoppervlak van de deelnemers en de gemeten
plasmaconcentraties van sulfamethoxazol. Het populatie farmacokinetisch model
wordt gevalideerd door een model te ontwikkelen gebaseerd op n - 1 deelnemers.
De limited sampling modellen (LSM) worden berekend door middel van Monte Carlo
simulaties. De correlatie tussen de verwachte sulfamethoxazol AUC en de
geobserveerde AUC worden vergeleken door middel van een Bland-Altman analyse.
De voorspellende waarde van het uiteindelijke model wordt prospectief getest
met gegevens van patienten met tuberculose die worden behandeld met dagelijks
960 mg cotrimoxazol. Daarnaast worden de AUC/MIC-ratio en de T>MIC berekend.
Deze MIC-waarden zijn afkomstig van het Mycobacterium Reference Laboratory
(RIVM) en worden bepaald met de Middlebrook 7H10 agar dilution methode.

De resultaten van de analyse van dried blood spot (DBS) worden vergeleken om te
testen of DBS een betrouwbare methode is voor routine therapeutic drug
monitoring. Een DBS wordt zowel gemaakt van veneus bloed (ongeveer 0.05 ml) als
van capillair bloed (verkregen uit een vingerprik) om de verschillen in
geneesmiddelconcentratie in veneus en capillair bloed te kunnen bestuderen.

Na het excluderen van de patienten die niet kunnen deelnemen in deze studie, wordt het behandeldossier geanalyseerd (waaronder leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, ethniciteit, co-morbiditeiten, diagnose, localisatie van de TB, medische geschiedenis, dosering en de duur van andere TB-medicatie). Hierna wordt de patient gedurende 4 tot 6 dagen behandeld met cotrimoxazol in aanvulling op zijn gebruikelijke behandelregime.

Door de relatief lage dosis en de relatief korte behandelduur zijn de risico's
laag. Milde bijwerkingen kunnen voorkomen, maar sulfamethoxazol is in het
algemeen een veilig en goed verdragen geneesmiddel. Het nemen van
bloedmonsters, via de al aanwezige intraveneuze catheter en via een vingerprik
kan zorgen voor een licht ongemak.