Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek voor het vaststellen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische werkzaamheid van meerdere subcutaan toegediende doses BI 655064 bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met reumatoïde artritis die in het verleden onvoldoende reageerden op behandeling met methotrexaat.

Deel 1 (gezonde vrijwilligers):;1. Gezonde mannen en vrouwen volgens de beoordeling van de onderzoeker, gebaseerd op de volgende criteria: een complete medische voorgeschiedenis inclusief lichamelijk onderzoek, bloeddruk, pols, ECG's, en klinische labonderzoeken;2. Leeftijd * 18 en * 60 jaar;3. Body Mass Index * 18.5 and * 29.9 kg/m2;4. Getekend en gedateerd informed consent voor toelating in de studie in lijn met GCP en lokale regelgeving;5. Vrouwen die voldoen aan de volgende criteria van tenminste 30 dagen voor de eerste toediening van studiemedicatie en tot na 30 dagen na studie beeindiging: - gebruik van adequate anticonceptie, bv. enkele van de volgende plus condoom: implantaten, injecteerbaren, gecombineerd orale anticonceptie, intrauterine middelen (IUD) - seksueel abstinent - hebben een gevasectomiseerde seksuele partner (vasectomie minstens 1 jaar voor inclusie) - chirurgisch gestereliseerd (inclusief histerectomie) - postmenopauzaal gedefinieerd als tenminste 1 jaar van spontane amenorrheu (in twijfelachtige gevallen een bloed monster met gelijke levels van follikel stimulerend hormoon (FSH) boven 40 U/L en oestradiol onder 30 ng/L is bevestigend);Deel 2 (RA patienten):;1. Leeftijd * 18 en * 70 jaar;2. Patient geclassifeerd als RA patient volgens de 1987 ACR classificatie criteria;3. Onvoldoende klinische respons op methotrexaat gedefinieerd als gemiddeld/hoog actieve ziekte na orale of subcutane MTX behandeling gegeven op continue basis voor tenminste 3 maanden en voor de laatste 6 weken voor screening op een stabiele wekelijkse dosis van *15mg. Voor patiënten die wegens bijwerkingen de minimale wekelijkse dosis van tenminste 15 mg niet tolereren, is een stabiele wekelijkse dosis van minimaal 7.5 mg ook toegestaan.;4. Gemiddelde of hoge actieve ziekte gedefinieerd als DAS28 4v-CRP * 3.5 met * 6 gevoelige en * 6 gezwollen gewrichten met 68/66 gewrichtentelling bij screening en bevestigd door * 6 gevoelige en * 6 gezwollen gewrichten met 68/66 gewrichtentelling bij randomisatie (v2);5. Serum CRP level * 0.8 mg/dL of ESR * 28 mm/1uur bij screening;6. Anti-CCP2 of reumafactor positief tijdens screening;7. Vrouwen die voldoen aan de volgende criteria van tenminste 30 dagen voor de eerste toediening van studiemedicatie en tot na 6 maanden na de laatste dosis MTX genomen in de huidige studie: - gebruik van adequate anticonceptie, bv. enkele van de volgende plus condoom: implantaten, injecteerbaren, gecombineerd orale anticonceptie, intrauterine middelen (IUD) - seksueel abstinent - hebben een gevasectomiseerde seksuele partner (vasectomie minstens 1 jaar voor inclusie) - chirurgisch gestereliseerd (inclusief histerectomie) - postmenopauzaal gedefinieerd als tenminste 1 jaar van spontane amenorrheu (in twijfelachtige gevallen een bloed monster met gelijke levels van follikel stimulerend hormoon (FSH) boven 40 U/L en oestradiol onder 30 ng/L is bevestigend) OF mannelijke patienten die: - gedocumenteerd steriel zijn of consistent en correct gebruik van condoom terwijl hun vrouwelijke partnser (indien vruchtbaar) instemmen met gebruik van een van de volgende adequate methoden voor conceptie: implantaten, injecteerbaren, gecombineerd orale anticonceptie, intrauterine middelen (IUD) vanaf de datum van screening tot tenminste 6 maanden na de laatste dosis MTX in de huidige studie. - geen spremadonor voor voortplantingsdoeleinden, vanaf de datum van screening tot tenminste 6 maanden na de laatste dosis MTX in de huidige studie. Het is de verantwoordelijkheid van de mannelijke patient om te verzekeren dat zijn partner niet zwanger wordt tijdens de gehele studieduur. Vrouwelijke partners die vruchtbaar zijn moeten maandelijkse urine zwangerschapstesten doen vanaf de datum van screening tenminste 6 maanden na de laatste dosis MTX in de huidige studie.;8. Getekend en gedateerd informed consent voor toelating in de studie in lijn met GCP en lokale regelgeving

Deel 1 (gezonden vrijwilligers):;1. Elke bevinding in het medisch onderzoek (inclusief bloeddruk, pols of ECG) die afwijkt van normaal en als klinisch relevant door de onderzoeker wordt beschouwd;2. Elke labwaarde buiten de referentiewaarden die de onderzoeker als klinisch significant beschouwt;3. Elk bewijs voor een bijkomende ziekte die de onderzoeker als klinisch significant beschouwt;4. Gastrointestinale, hepatische, renale, respiratoire, cardiovasculaire, metabole, immunologische of hormonlae afwijkingen;5. Ziekten van het centraal zenuwstelsel (zoals epilepsie), anderes neurologische afwijkingen of psychiatrische afwijkingen;6. Geschiedenis van relevante orthostatische hypotensie, flauwvallen of black-outs;7. Geschiedenis van relevante allergieen/overgevoeligheid (inclusief allergie voor de studiemedicatie);8. Inname van medicatie met een lange halfwaardetijd (24 uur) binnen 30 dagen of minder dan 10 dagen halfwaardetijden van deze medicatoe voordat de studiemedicatie wordt ingenomen;9. Binnen 10 dagen voor toediening van de studiemedicatie, gebruik van medicatie dat mogelijk invloed heeft op de resultaten van de studie;10. Deelname in een andere studie met toediening van studiemedicatie 60 dagen voor toediening van de studiemedicatie;11. Roker (meer dan 10 sigaretten of 3 sigaren of 3 pijpen/dag);12. Alcoholmisbruik (consumptie van meer dan 140 g/week bij vrouwen en 210 g/week bij mannen);13. Drugs misbruik of positieve drugstest;14. Bloeddonatie (meer dan 100 mL binnen 30 dagen voor toediening van studiemedicatie of bedoeld tijdens de studie);15. De intentie voor een nieuw bewegingsregime binnen een week voor toediening van studiemedicatie of tijdens de studie;16. Onmogelijkheid om te confirmeren aan het dieetregimen van de studiesite;17. Chrinische of relevante acute infecties, inclulsief maar niet beperkt tot HIV, Hep B en C en TBC (incl een geschiedenis van klinische TB en/of een positieve QuantiFERON TB-Gold test);18. Subject is als niet geschikt bevonden door de onderzoeker voor inclusie, bv. niet mogelijk om te begrijpen en confirmeren aan de studie verplichtingen of heeft een conditie die niet veilig zou zijn om mee deel te nemen aan de studie;19. POsitieve zwangerschapstest, zwangerschap of plannen om zwanger te worden binnen 30 dagen na beeindiging van de studie;20. Lactatie;Deel 2 (RA patienten):;Part 1 exclusie criteria 7, 9, 12, 13 and 17-20 plus:;1. Huidig of vroeger gebruik van meer dan twee anti-TNF biologicals of een andere biological met een ander aangetoond werkingsmechanisme (een biological met een mechanisme van actie anders dan directe anti-TNF blokkade (zoals CTLA4, anti-IL6, of anti CD-20 ) of nieuw oraal middel met een ander aangetoond werkingsmechanisme (bv. JAK remmers) voor behandeling van RA;2. Huidig of vroegere deelname aan een klinische studie testend een onderzoeksmiddel voor RA binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of binnen 5 keer de halfwaardetijd van het experimentele middel (waarbij de langste tijd geldt), behalve eerdere deelname in RA studies waarbij patiënten NSAIDs, corticosteroïden, analgetica of placebo kregen toegediend;3. DAS28 <3.2 in tenminste 2 momenten gedurende de laatste 6 maanden voor screening;Noot: DAS28 resultaten gedurende de laatste 6 maanden voor screening zullen worden aangeboden als brondocumenten wanneer beschikbaar. Hoewel patienten met minder dan 2 DAS28 resultaten beschikbaar gedurenden deze tijd niet geexcludeerd zullen worden.;4. RA patienten met zware afwijkingen (functionele klasse IV) of met bevestigde zware systemische manifestaties bv. bekende amyloidose, Felty's syndrooom, lumfoproliferatieve afwijkingen, reumatoide vasculitis;5. Behandeling met elke standaard DMARD behalve MTX (inclusief maar niet beperkt tot sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, D-penicillamine, azathioprine, cyclosporin, gold salts) doorgaand na radnomisatie;Noot: als de patient op behandeling is met elke andere standaard DMARD (behalve MTX) tijdens de screening, zal dit getapered moeten worden en gestopt voor randomisatie. MTX zal voortgezet moeten worden gedurende de screening periode op een stabiele dosis tussen 15-25 mg/week. Voor patiënten die wegens bijwerkingen de minimale wekelijkse dosis van tenminste 15 mg niet tolereren, is een stabiele wekelijkse dosis van minimaal 7.5 mg ook toegestaan;6. Verminderde lever functie, gedefinieerd als serum AST/ALT, bilirubin or alkaline phosphatase levels > 2 x ULN;7. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als berekende kreatinine klaring < 50ml/min;8. Reeds bestaande bloed dyscrasieen bv. beenmerg hypoplasie, significante anemie, leukopenie of thrombocytopenie;9. Overgevoeligheid voor MTX of een van de bestanddelen;10. Eerdere intolerantie voor MTX als de hoofdoorzaak om de behandeling te staken (in plaats van verminderde effectiviteit);11. Elke actieve of mogelijke maligniteit of geschiedenis van gedocumenteerde maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve goed behandelde basaal cel carcinoom van de huis of in situ carcinoom van de baarmoederhals.