EEN FASE 3, DUBBELBLIND, GERANDOMISEERD, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK VAN 52 WEKEN MET PARALLELLE GROEPEN OM DE WERKZAAMHEID, VEILIGHEID EN VERDRAAGBAARHEID VAN PF-04950615 TE BEOORDELEN BIJ PATIËNTEN MET HETEROZYGOTE FAMILIAIRE HYPERCHOLESTEROLEMIE

Een lid van het onderzoeksteam van de onderzoeker die de juiste kwalificaties heeft dient te bepalen of de proefpersonen in aanmerking komen voor het onderzoek en dat te documenteren, voordat de proefpersonen worden opgenomen in het onderzoek.;De proefpersonen moeten voldoen aan alle opnamecriteria die volgen, om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:;1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijke vertegenwoordiger) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
2. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
3. Mannen en vrouwen >= 18 jaar oud.
4. Met een eerder gediagnosticeerd HeFH-fenotype zoals gedefinieerd overeenkomstig de criteria van Simon Broome, beschreven in Appendix 2 of een genetische diagnose van HeFH.
5. De proefpersonen moeten worden behandeld met atorvastatine, simvastatine of rosuvastatine in de hoogste dosis die lokaal is goedgekeurd. Als ze een lagere dosis krijgen, moet er documentatie zijn dat de patiënt de maximaal verdragen dosis van de hierboven genoemde statinen krijgt; en geen enkele dosis mag lager zijn dan 20 mg voor atorvastatine, 20 mg voor rosuvastatine, of 40 mg voor simvastatine.
• Proefpersonen die simvastatine 80 mg gebruiken, moeten deze dosis meer dan 1 jaar lang hebben ingenomen vóór de screening.
• Alle proefpersonen moeten een stabiele dosis hebben ingenomen gedurende ten minste 6 weken vóór de screening. Er mogen geen plannen zijn ten tijde van de screening en randomisatie om de dosis statine te wijzigen tijdens het onderzoek.
• De hierboven genoemde vereisten moeten zijn opgenomen in het brondossier en casusformulier (CRF).
6. Poefpersonen zonder bekende voorgeschiedenis van CVD of diabetes of chronische nierziekte (definitie hieronder), die de hoogst goedgekeurde dosis statinen krijgen, moeten een LDL-C >= 100 mg/dl (2,59 mmol/l) hebben (of een LDL-C >= 110 mg/dl [2,84 mmol/l] als ze de maximaal verdragen dosis statinen krijgen).;Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van CVD of diabetes of CKD (definitie hieronder), die de hoogst goedgekeurde dosis statinen krijgen, moeten een LDL-C >= 70 mg/dl (1,81 mmol/l) hebben (of een LDL-C >= 77 mg/dl [1,99 mmol/l] als ze de maximaal verdragen dosis statinen krijgen.);Gedetailleerde criteria:
Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende minimumwaarden voor de nuchtere LDL-C op basis van hun voorgeschiedenis van CVD of risico-equivalent en dosis statine. (zie protocol rubriek 4);De LDL-C moet voldoen aan deze waarden bij beide screeningbezoeken en de waarde bij het tweede screeningbezoek binnen 7 dagen na randomisatie 1 mag niet lager of hoger zijn dan 20% van deze aanvankelijke waarde, zoals beschreven in rubriek 7.1. Als de nuchtere LDL-C bij het tweede screeningbezoek lager of hoger is dan 20% van de aanvankelijke waarde, mag de LDL-C eenmaal worden herhaald (binnen 7 dagen van de randomisatie); de proefpersoon komt in aanmerking als de waarde van deze herhaalde test binnen 20% (inclusief) is van de waarde van het tweede screeningbezoek.
• De proefpersonen moeten ook een nuchtere TG <= 400 mg/dl (4,5 mmol/l) hebben bij het tweede screeningbezoek.;• Bekende voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte of risico-equivalent op basis van een van de hieronder vermelde aandoeningen:
• Coronaire hartziekte (een van de volgende aandoeningen): voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct of bewijzen van een asymptomatisch myocardinfarct of myocardischemie of voorgeschiedenis van instabiele angina of stabiele angina pectoris of en voorgeschiedenis van coronaire procedures (coronaire angioplastiek of kransslagaderoperatie);
• Andere klinische atherosclerotische aandoeningen (een van de volgende aandoeningen): perifere arteriële aandoening of aorta-aneurysma in de buik of arteriële carotis aandoening (symptomatische [bijv. TIA of CVA ontstaan in carotis] of > 50% stenose op angiografie of echo) of andere mogelijke vormen van een klinische atherosclerotische aandoening (bijv. aandoening van de nierslagader).;OF;• Type 2- of type 1-diabetes, of;
• Chronische nierziekte, gedefinieerd als een glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) berekend met de MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-formule van 30 tot en met 60 ml/min/1,73 m2.
7. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een uiterst effective anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 63 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar de mening van de onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is (Rubriek 4.4.2).
Vrouwelijke proefpersonen die niet vruchtbaar zijn (d.w.z. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria):
• een hysterectomie of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan die gedocumenteerd is;
• medisch bevestigde ovariuminsufficiëntie hebben; of
• de postmenopauzale status hebben bereikt, gedefinieerd als: stopzetting van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en een FSH-gehalte in het serum hebben binnen het referentiegebied van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.

Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden niet opgenomen in het onderzoek:;1. Proefpersonen die personeelsleden zijn van het onderzoekscentrum en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden die anderszins werken onder toezicht van de onderzoeker, of proefpersonen die werknemers zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.
2. Deelname binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden aan een ander onderzoek naar een of meer kleinmoleculaire experimentele geneesmiddel(en) (fase 1 4), met uitzondering van CETP (cholesterylester transfer proteïne)-remmers (onbeperkt) of biologische middelen binnen 6 maanden of 5 halfwaardetijden, als dat langer is, vóór het huidige onderzoek begint en/of tijdens deelname aan het onderzoek (de onderzoeker moet uitgaan van de documenten verstrekt door de proefpersoon over het andere onderzoek om de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct te bepalen). Als de codering is verbroken en de onderzoeker weet (met documentatie) dat de proefpersoon een placebo heeft gekregen, kan deze worden opgenomen in het onderzoek.
3. Proefpersonen die eerder zijn blootgesteld aan PF-04950615 (RN316) of andere experimentele PCSK9-remmers.
4. Proefpersonen die geen injecties kunnen krijgen, zelf toegediend of toegediend door een familielid, gezondheidszorgassistent of zorgverlener.
5. Voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen of procedures (bijv. myocardinfarct, CVA, TIA, angioplastiek) in de afgelopen 30 dagen.
6. Congestief hartfalen, NYHA (New York Heart Association) functionele klasse IV, of ejectiefractie linkerventrikel gemeten met beeldvorming < 25%.
7. Slecht gecontroleerde hypertensie bij een screeningbezoek of bij de randomisatie (gedefinieerd als het gemiddelde van twee metingen van de systolische bloeddruk hoger dan 160 mmHg of het gemiddelde van twee metingen van de diastolische bloeddruk hoger dan 100 mmHg, zelfs met behandeling). Proefpersonen met hypertensie die onder controle is met een stabiele dosering van antihypertensiva mogen worden opgenomen. Een extra bloeddrukmeting mag worden uitgevoerd binnen het uur of aan het einde van het bezoek, om een resultaat te bevestigen.
8. Voorgeschiedenis van een hemorragisch CVA of lacunair infarct.
9. Huidige onbehandelde hypothyreoïdie of thyroidstimulerend hormoon (TSH) > 1 X de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) bij de screening. Proefpersonen die worden behandeld en goed onder controle zijn moeten ten minste 6 maanden een stabiele dosis thyroïdhormoon hebben gebruikt.
10. Huidige geschiedenis van alcoholisme of drugverslaving overeenkomstig de criteria van de DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) binnen 12 maanden vóór de screening. Recreatief druggebruik binnen 12 maanden vóór de screening.
11. Voorgeschiedenis van kanker binnen de laatste 5 jaar (met uitzondering van cutaan basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom die werd behandeld door excisie).
12. Medische voorgeschiedenis van een positief testresultaat voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus).
*13. Een aandoening of ziekte die het hematologische, renale, hepatische, pulmonale, endocriene of gastro-intestinale systeem, het immuunsysteem of het centraal zenuwstelsel kan aantasten (tenzij niet klinisch significant geacht door de onderzoeker en/of de opdrachtgever) of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn onder andere nefrotisch syndroom, ongecontroleerde diabetes, bovenmatig alcoholgebruik en cholestatische leveraandoening.
14. Gebruik van andere statinen dan atorvastatine, rosuvastatine,simvastatine of gebruik van rode gist van rijst.
15. Aferese ondergaan of plannen om te beginnen met aferese.
16. Start van, of verandering in andere receptplichtige medicijnen van niet-lipidenverlagende middelen, kruidengeneesmiddel of supplementen (waaronder voedingsmiddelen met toegevoegde plantaardige sterolen en stanolen) binnen 6 weken voor de screening (uitzondering: start van of verandering in multivitamines gebruikt voor algemene gezondheidsdoeleinden is aanvaardbaar). Kortdurend gebruik van geneesmiddelen om acute aandoeningen te behandelen en vaccins zijn toegestaan (bijv. antibiotica of geneesmideelen tegen allergie).
17. Proefpersonen die systemische corticosteroïden gebruiken (bijv. oraal, intraveneus [i.v.], intramusculair [i.m.] of intra-articulair) bij de screening. Het gebruik van topische, inhalatie of oftalmische corticosteroïden is toegestaan.
18. Proefpersonen die bij de screening receptplichtige geneesmiddelen gebruiken die gecontra-indiceerd zijn bij het gebruik van statinen. Zie de productinformatie van de statinen voor deze geneesmiddelen.
19. Voorgeschiedenis van allergische of anafylactische reactie op therapeutische of diagnostische monoklonale antilichamen (IgG-eiwitten) of moleculen gemaakt van bestanddelen van monoklonale antilichamen (bijv. Enbrel®, dat het Fc-deel van een antilichaam bevat, of Lucentis®, dat een Fab is).
20. Proefpersonen die allergisch zijn voor latex (vanwege de mogelijke blootstelling aan latex of droge rubber in de dop van de voorgevulde injectiespuit tijdens zelfinjectie).
21. Abnormale waarden bij bloedonderzoek, klinische chemie, urineonderzoek of elektrocardiogrammen (ecg*s) bij de screening die door de onderzoeker klinisch significant worden geacht en die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zouden kunnen brengen, als de potentiële proefpersoon zou worden opgenomen in het onderzoek, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden kunnen verstoren.;Zie het protocol voor exclusiecriteria 22-30.