Een fase 1, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met overlappende, enkelvoudige en meervoudige toenemende doses in meerdere centra ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van GS-5745 bij proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn zijn de twee belangrijkste darm
onstekingsziektes (Inflammatory Bowel Disease: IBD). Colitis ulcerosa is een
chronische ziekte die wordt gekenmerkt door een ononderbroken patroon van een
ontsteking van de Colon mucosa die is beperkt tot de dikke darm en het rectum.
De ontsteking manifesteert zich altijd in het rectum maar kan zich proximaal
uitbreiden. Het kan betrekking hebben op de hele dikke darm (pan-colitis), de
linker colon of kan zich manifesteren als een geïsoleerde recto-sigmoid
ziekte. Deze fenotypes zijn gelijk verdeeld.
De kenmerkende symptomen van de ziekte zijn bloederige diarree, rectale
urgentie en tenesmus. Het De klinisch beloop wordt gekenmerkt door perioden
vanremissie, afgewisseld met perioden van actieve ziekte. UC wordt ook
geassocieerd met de extra-intestinale manifestaties zoals oogbeschadigingen
en/of letsels van de huid, artritis en primaire scleroserende Acute
cholangitis. Kinderen met UC vertonen vaak een vertraagde groei en
ontwikkeling. De ziekte wordt geassocieerd met dikke darmkanker, verhoogd
risico op darmkanker is afhankelijk van de omvang, de ernst en de duur van de
ziekte. De exacte pathofysiologie is niet bekend, maar een combinatie van
genetische aanleg en milieufactoren lijken bij te dragen tot een
ongecontroleerde immuunrespons bij deze patiënten

Er zijn verschillende klassen van medicijnen die kunnen worden toegepast in de
behandeling van UC, afhankelijk van de ernst van de ziekte, de locatie of de
omvang van de ziekte. Ziekte die is beperkt tot de distale dikke darm (aflopend
colon, sigmoid en rectum) wordt bij voorkeur behandeld met 5-Aminosalicylaat
(5-ASA) klysma's. Daarnaast zijn corticosteroïden klisma en oraal toegediende
5-ASA preparaten ook aangetoond effectief in de behandeling van milde tot
matige distale colitis, maar zijn inferieur aan 5-ASA klysma's. Oraal
toegediende 5-ASAs worden gebruikt als eerste lijn behandeling voor milde tot
matige UC dat zich proximaal uitstrekt naar de aflopende dikke darm. Patiënten
met meer een meer ernstige variant van de ziekte, en/of die niet reageren op de
eerste lijn therapieën worden over het algemeen behandeld met een orale
corticosteroïden. Immunomodulators zoals Azathioprine en 6-Mercaptopurine
(6-MP) worden gebruikt als onderhoudsbehandeling.
Voor patiënten met een meer ernstige variant van UC en patiënten die niet
reageren op of afhankelijk zijn van corticosteroïden, wordt over het algemeen
het chimeer antilichaam tegen TNF*, Remicade (Infliximab), gebruikt. Infliximab
wordt intraveneus toegediend in een dosis van 5mg/kg in de weken 0, 2 en 8 en
vervolgens elke 8 weken om remissie te bewerkstelligen en daarna te onderhouden
van verlossing zonder het gebruik van corticosteroïden.

De gegevens ter ondersteuning van het gebruik van Infliximab bij patiënten met
ernstige UC suggereren dat infliximaeter werkt dan placebo, in het bijzonder
effectief is in het verminderen van de symptomen binnen de eerste 8 weken van
de therapie. Uit gegevens over de hele 54 weken durende studieperiode blijkt
echter dat Infliximab voor de meeste van deze patiënten geen voldoende
alternatief biedt voor onderhoud op lange termijn. Het uiteindelijke doel in de
behandeling van ernstige UC is het bewerkstelligen en onderhouden van steroïde-
vrije remissie op lange termijn; in slechts 20% van de patiënten wordt met
Infliximab een remissie bewerkstelligd na 8 weken en blijven in remissie
gedurende 54 weken. De meerderheid van de patiënten laten echter een relaps
zien na 30 weken. Slechts 26% van de patiënten bereiken op lange termijn
vergeving volledig vrij van cortisone. Wanneer het minder strenge eindpunt van
response wordt gebruikt in plaats van remissie (een onvolledige reductie van
symptomen), wordt in ongeveer 60% van de patiënten geen verlichting van de
symptomen bereikt over een periode van 30 of 54 weken.
Momenteel zijn er geen goede behandelingsopties voor de 80% van de patiënten
bij wie Infliximab therapie niet succesvol is in het bewerkstelligen van
remissie op lange termijn. De effectiviteit van cyclosporine in het vertragen
van de noodzaak van chirurgie bij patiënten opgenomen voor fulminant UC, is
aangetoond maar de werkzaamheid als onderhoudstherapie is niet vastgesteld.
Chirurgie bestaande uit een colectomy in twee stappen met ileal pouch anal
anastomosis (IPAA) is, hoewel curatief, een ongewenste resultaat voor veel
patiënten. Een totale colectomie zal resulteren in een levenslang frequente
stoelgang, een hoog risico van seksuele disfunctie, en een 50% kans van de
ontwikkeling van pouchitis (resulterend in diarree met of zonder rectale
bloeden, tenesmus, aandrang, pijn, incontinentie en koorts). Bovendien is het
risico van vrouwelijke onvruchtbaarheid sterk toegenomen na IPAA chirurgie.
GS-5745 is een volledig gehumaniseerd high affinity monoclonaal antilichaam
selectief voor MMP9. MMP9 bevordert pathologie door middel van haar
destructieve remodelling van basement membraan en andere structurele proteïnen,
en door de verhoging van vasculaire permeabiliteit en de activering van de
groei- en cytokinen-factoren die volledig aan de pathofysiologie van colitis
ulcerosa bijdragen. GS-5745 kan een alternatieve behandeling vormen in
behandeling van matige tot ernstige UC, een behandeling die werkt via een
niet-immunosuppressief mechanisme dat kan leiden tot een beter
veiligheidsprofiel in vergelijking tot immunosuppressieve middelen, en de
mogelijkheideid tot het bereiken van werkzaamheid bij patiënten die niet
reageren op momenteel goedgekeurde therapieën.

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:
- Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van toenemende
enkelvoudige en meervoudige doses GS-5745 bij proefpersonen met matige tot
ernstige colitis ulcerosa (CU) zoals vastgesteld door bijwerkingen (AE*s) en
afwijkende laboratoriumwaarden
- Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van GS-5745 bij proefpersonen met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (CU)

De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:
- Het bepalen van de werkzaamheid van GS-5745 bij proefpersonen met matige tot
ernstige colitis ulcerosa (CU)
- Het identificeren van mogelijke biomarkers die voorspellend zijn voor de
werking van GS-5745 in bloed, urine en ontlasting
- Het verkennen van het effect van GS-5745 op het verminderen van ontsteking
door het meten van fecaal calprotectine, fecaal lactoferrine, serum C-reactief
proteïne (CRP) en erythroïde bezinkingssnelheid (Erythroid Sedimentation Rate,
ESR) vóór en na de behandeling

Dit is een fase 1, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek
met overlappende enkelvoudige en meervoudige toenemende doses in meerdere
centra. Ongeveer 74 proefpersonen met matige tot ernstige actieve colitis
ulcerosa (CU) zullen in enkelvoudig toenemende dosis (single ascending dose,
SAD) en meervoudig toenemende dosis (multiple ascending dose, MAD) cohorten
worden beoordeeld. De SAD en MAD cohorten zullen worden uitgevoerd in een
overlappend, parallel cohortontwerp, zoals hieronder beschreven.
In de SAD cohorten zullen 24 proefpersonen achtereenvolgens worden opgenomen in
één van 4 dosisgroepen, beginnende met de laagste dosisgroep. Binnen elke groep
zullen er 6 proefpersonen in een 5:1 verhouding worden gerandomiseerd om een
enkele intraveneuze (IV) dosis GS-5745 of placebo te krijgen. In elke SAD
cohort zullen de eerste 2 proefpersonen overlappend een dosis krijgen met een
tussenpoos van 24 uur. Op voorwaarde dat er binnen 24 uur na de dosis geen
significante veiligheidssignalen zijn bij de eerste 2 proefpersonen, zullen de
overige 4 proefpersonen worden gedoseerd. In de MAD cohorten zullen 40
proefpersonen achtereenvolgens gerandomiseerd worden in één van 4 dosisgroepen,
beginnende met de laagste dosisgroep. Binnen elke groep zullen er 10
proefpersonen in een 8:2 verhouding worden gerandomiseerd om elke twee weken
(dag 1, 15 en 29) meerdere (drie) intraveneuze (IV) doses met GS--5745 of
placebo te krijgen. Er wordt in de eerste MAD cohort niet met de dosis begonnen
totdat de veiligheidsgegevens van het tweede dosisniveau in de SAD cohort tot
aan dag 15 zijn beoordeeld. Opvolgende MAD cohorten zullen pas worden gedoseerd
nadat de veiligheidsgegevens van de vorige MAD cohort met een lagere dosis tot
aan dag 43 en de SAD cohort met de volgende hogere dosis tot aan dag 15 zijn
beoordeeld. Een extra adaptieve MAD cohort zal gedurende 5 weken eenmaal per
week een subcutane dosering met een voorgevulde injectiespuit van 150 mg (1,2
ml) verkennen. Deze cohort zal bestaan uit 10 proefpersonen die ingeschreven
zijn voor het ontvangen van 5 open-label doses GS-5745 (op dag 1, 8, 15, 22 en
29). De plaats van de subcutane injectie kan ofwel de voorkant van de dijen
zijn ofwel de maagstreek (buik). Als de buikstreek gekozen wordt, moet het
studiepersoneel de plek van 5 cm rond de navel vermijden. De werkzaamheid wordt
via de Mayo-score (compleet en gemodificeerd) beoordeeld. Uitsluitend
proefpersonen in de MAD en adaptieve MAD cohorten zullen flexibele
sigmoïdoscopieën met biopsies ondergaan, uitgevoerd binnen 10 dagen na de
baseline (dag 1) en op dag 36.
Nadat het bezoek van dag 36 afgelegd is voor elke MAD cohort en adaptieve MAD
cohort, worden er op een ongeblindeerde manier veiligheids- en
werkzaamheidsanalyses uitgevoerd, inclusief FK en biomarkers, om
dosisuitbreiding te bepalen en/of om een ontwikkelingsprogramma te kunnen
opstellen. Het Klinische Operatieteam van Gilead dat rechtstreeks contact heeft
met het studiecentrum zal echter wel geblindeerd blijven voor de
behandelingstoewijzing van de proefpersonen. In geval van een
veiligheidsprobleem kunnen de Medische Monitor van Gilead en andere nodige
leden van het Gilead studieteam zelfs vroeger gedeblindeerd worden. Het
personeel van het studiecentrum en de proefpersonen blijven te allen tijde
geblindeerd.
Er mogen in elke cohort niet meer dan 2 proefpersonen worden vervangen.

SAD: Er wordt gebruik gemaakt van een enkelvoudige dosisescalatie met 4 vooraf gespecificeerde cohorten. Binnen elke cohort zullen de proefpersonen worden gerandomiseerd om intraveneus ofwel actief GS-5745 (n=5) of overeenstemmende placebo (n=1) te krijgen. In elke SAD cohort zullen de eerste 2 proefpersonen overlappend een dosis krijgen met een tussenpoos van 24 uur. Op voorwaarde dat er binnen 24 uur na de dosis geen significante veiligheidssignalen zijn bij de eerste 2 proefpersonen, zullen de overige 4 proefpersonen worden gedoseerd. Opvolgende cohorten zullen niet worden gedoseerd totdat alle veiligheidsgegevens tot en met dag 15 van de voorafgaande cohort zijn beoordeeld. De geplande doses zijn als volgt: Enkelvoudige toenemende doses (SAD): Cohort 1: 0,3 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 2: 1,0 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 3: 2,5 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 4: 5,0 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) MAD: Er wordt een meervoudige dosisescalatie met 4 cohorten gebruikt. Binnen elke cohort zullen de proefpersonen worden gerandomiseerd om intraveneus ofwel actief GS-5745 (n=8) of overeenstemmende placebo (n=2) te krijgen op dag 1, 15 en 29. Er wordt in de eerste MAD cohort niet met de dosis begonnen totdat de veiligheidsgegevens van het tweede dosisniveau in de SAD cohort tot aan dag 15 zijn beoordeeld. Opvolgende MAD cohorten zullen niet worden gedoseerd totdat alle veiligheidsgegevens van de vorige MAD cohort met een lagere dosis tot aan dag 43 en de SAD cohort met de volgende hogere dosis tot aan dag 15 zijn beoordeeld. De geplande doses zijn als volgt: Meervoudige toenemende doses (MAD): Cohort 1: Niet meer dan 0,3 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 2: Niet meer dan 1,0 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 3: Niet meer dan 2,5 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) Cohort 4: Niet meer dan 5,0 mg/kg GS-5745 of placebo, intraveneus (IV) De geplande doses in de SAD en MAD cohorten kunnen op grond van nieuwe veiligheidsgegevens worden herzien. Adaptieve MAD cohort Een enkele cohort met ingeschreven proefpersonen die subcutaan 150 mg actief GS-5745 krijgen op dag 1, 8, 15, 22 en 29. Verblijf in de kliniek en controle In de SAD cohorten krijgen de proefpersonen een dosis op dag 1 met poliklinische bezoeken op dag 2, 3 en 8, en opvolgingsbezoeken op dag 15, 29 en 43. In de MAD cohorten vinden de infusies plaats op dag 1, 15 en 29 met een bezoek aan de polikliniek op dag 8 en controlebezoeken op dag 36, 43 en 71. Proefpersonen in de adaptieve MAD cohort krijgen subcutaan geneesmiddel toegediend op dag 1, 8, 15, 22 en 29. Controlebezoeken in de adaptieve MAD cohort zullen plaatsvinden op dag 36, 43 en 71, en er zijn extra FK-bezoeken op dag 32 en 39. Alle proefpersonen in de SAD en MAD cohorten moeten na elke infusie 6 uur in de kliniek worden gehouden voor opeenvolgende FK-afnames. Alle proefpersonen in de adaptieve MAD cohort moeten op dag 1 en 29 na elke subcutane injectie 6 uur in de kliniek worden gehouden, en moeten op dag 8, 15, en 22 na elke subcutane injectie 2 uur in de kliniek gehouden worden, voor opeenvolgende FK-afnames. Dosisescalatie en stopregels Dosering van een SAD cohort met een hogere dosis gebeurt na het doornemen van alle veiligheidsgegevens tot en met dag 15 in de lagere SAD cohort. Er wordt in de eerste MAD cohort niet met de dosis begonnen totdat de veiligheidsgegevens van het tweede dosisniveau in de SAD cohort tot aan dag 15 zijn beoordeeld. Opvolgende MAD cohorten zullen slechts worden gedoseerd nadat de veiligheidsgegevens van de vorige MAD cohort met een lagere dosis tot aan dag 43 en de SAD cohort met de volgende hogere dosis tot aan dag 15 zijn beoordeeld. Dosering in de adaptieve MAD cohort begint pas nadat veiligheidsgegevens uit de MAD cohort 3 tot en met dag 43 gecontroleerd zijn. Aan het eind van elke cohort zullen de gedeblindeerde veiligheidsgegevens voor elke dosisescalatie worden beoordeeld door de commissie voor de beoordeling van de veiligheid. Stopregels: Als er zich een SAE of graad 4 afwijkend laboratoriumresultaat voordoet bij 2 of meer proefpersonen in een cohort en er vastgesteld wordt dat ze gerelateerd zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, wordt het onderzoek gestaakt, met geen verdere dosering voor bestaande proefpersonen in de cohort en geen escalatie naar de volgende cohort.

Er is momenteel geen informatie over het veiligheidsprofiel van GS-5745 bij
mensen beschikbaar. De bijkomende handelingen brengen mogelijk wel de volgende
risico*s en ongemakken met zich mee:
Bloedafname:
Het afnemen van bloed uit een ader kan leiden tot lokale pijn, blauwe plek, af
en toe tot een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen, en zeer zelden tot
infecties op de plaats waar het bloed is afgenomen.
Ecg:
Nadat u een ecg hebt ondergaan kunt u een lichte irritatie, lichte roodheid en
een jeukerig gevoel ervaren op de plaatsen waar de plakkertjes op uw huid
hebben gezeten. Het is mogelijk dat uw borst moet worden geschoren voor deze
procedure.
Sigmoïdoscopie met biopsie:
Voorbereiden voor deze test kan het gebruik van een klysma of laxeermiddel
vereisen, of beide, wat kan leiden tot buikklachten en meer dunne ontlasting
tijdens de voorbereidingsperiode. U kunt last hebben van krampen ten gevolge
van de lucht die wordt gebruikt om uw dikke darm tijdens de procedure op te
blazen, maar dit gaat over. Perforatie van de dikke darm is een zeldzame
bijwerking van deze test. Als u last krijgt van koorts, rillingen, ernstige
buikpijn of ernstig rectaal bloedverlies van meer dan een theelepel per keer,
bel dan onmiddellijk uw arts.