Een prospectief, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd onderzoek met eindpuntevaluatie (PROBE) met parallelle groepen ter vergelijking van edoxaban (DU-176b) met enoxaparine/warfarine gevolgd door alleen warfarine bij proefpersonen die een geplande elektrische cardioversie
van non-valvulair atriumfibrilleren ondergaan

AF is een aandoening die steeds vaker voorkomt naarmate mensen ouder worden.
Patiënten met AF hebben een hoger risico op het krijgen van een beroerte en
andere bloedstollingscomplicaties. Een beroerte vindt plaats wanneer er een
bloedvat in de hersenen begint te lekken of als er een bloedstolsel in komt.

Op dit moment worden patiënten met AF die een cardioversie ondergaan meestal
behandeld met een geneesmiddel dat warfarine wordt genoemd, of met andere
bloedverdunners. Warfarine is een geneesmiddel dat in dit onderzoek wordt
gebruikt. Warfarine wordt gebruikt om beroertes bij patiënten met AF te
voorkomen. Mensen die warfarine innemen, moeten regelmatig een bloedonderzoek
laten uitvoeren om er zeker van te zijn dat ze niet te veel of te weinig van
het geneesmiddel nemen. Te veel warfarine kan ernstige bloedingen veroorzaken.
Warfarine kan ook interacties veroorzaken als het wordt ingenomen met andere
veelgebruikte geneesmiddelen. Mensen die warfarine gebruiken, moeten bepaalde
voedingsmiddelen, alcohol en voedingssupplementen vermijden. Vanwege deze
problemen ontwikkelt Daiichi Sankyo een nieuw geneesmiddel dat in tabletvorm
wordt ingenomen.

Dit onderzoek is bedoeld om dit nieuwe geneesmiddel te vergelijken met
warfarine om te kijken of het veilig en effectief is bij het voorkomen van
trombo-embolie (vorming van een bloedstolsel (trombus) in een bloedvat die
losraakt, mee wordt genomen in de bloedcirculatie en een ander bloedvat
blokkeert) en beroertes (die ontstaan doordat een bloedvat in de hersenen
geblokkeerd raakt door een stolsel) bij patiënten met AF die elektrische
cardioversie hebben ondergaan.

De primaire doeltreffendheidsdoelstelling van dit onderzoek is:
**Het vergelijken van de incidenties van de samengestelde eindpunten van
beroerte, systemisch embolisch voorval, (systemic embolic event, SEE),
myocardinfarct (MI) en cardiovasculaire (CV) mortaliteit tussen de
edoxaban-groep en de enoxaparine/warfarine-groep vanaf de randomisatie tot het
einde van de follow-up (FU).

De primaire veiligheidsdoelstelling van dit onderzoek is:
**Het vergelijken van de samengestelde eindpunten van zware en klinisch
relevante niet-zware (clinically-relevant non-major, CRNM) bloeding tussen de
edoxaban-groep en de enoxaparine/warfarine-groep vanaf de eerste toediening van
de onderzoeksmedicatie tot het einde van
de behandeling + 3 dagen.
De secundaire doelstelling van dit onderzoek is:
Het vergelijken van de incidenties van de samengestelde eindpunten van
beroerte, SEE, MI, CV mortaliteit en zware bloedingen tussen de edoxabangroep
en de enoxaparine/warfarinegroep vanaf de randomisatie tot het einde van de FU.

Dit is een prospectief, gerandomiseerd, open-label onderzoek met geblindeerde
eindpuntevaluatie (PROBE) met parallelle groepen bij proefpersonen met
bevestigd aanhoudend AF van ten hoogste 12 maanden voor wie een elektrische
cardioversie gepland is. Het doel van dit onderzoek is het vergelijken van de
incidentie van de samengestelde eindpunten van beroerte, SEE, MI en overlijden
door een CV oorzaak en van de incidentie van zware en CRNM bloedingen na
elektrische cardioversie met of zonder TEE in de edoxaban-groep versus de
enoxaparine/warfarine-groep. Samengestelde eindpunten van de voornaamste
doeltreffendheids- en veiligheidsparameters zullen eveneens worden getest.

Stratificatie
De stratificatie in het onderzoek wordt op de volgende niveaus uitgevoerd:

* aanpak van de cardioversie (met of zonder TEE), zoals bepaald door de
onderzoeker;
* ervaring van de proefpersoon wat betreft het gebruik van anticoagulantia ten
tijde van de randomisatie (eerder anticoagulantia gebruikt of nooit
anticoagulantia gebruikt);
*gekozen dosis edoxaban (volledige dosis van 60 mg of verlaagde dosis van 30
mg). Een proefpersoon met één of meer factoren (CrCL * 15 ml/min en * 50
ml/min, laag lichaamsgewicht [* 60 kg] die gelijktijdig p-pgremmers (met
uitzondering van amiodaron) gebruikt, krijgt de verlaagde dosis (30 mg)
edoxaban indien hij of zij is gerandomiseerd naar de edoxaban-groep.

De proefpersonen worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar twee
behandelingsgroepen binnen elk stratum. De registratie wordt gestuurd om in elk
stratum een evenwichtige behandelingstoewijzing te bereiken. De werving gaat
door tot minstens 1000 proefpersonen in elke groep een cardioversie (spontaan
of elektrisch) hebben ondergaan.
Stratum met TEE
Warfarine-groep:
Op de dag van randomisatie (dag -3) moeten proefpersonen die bij deze groep
zijn ingedeeld:
a) ofwel niet eerder anticoagulantia genomen hebben, of VKA genomen hebben maar
een subtherapeutische internationaal genormaliseerde verhouding (INR) (<2,0)
hebben, of andere coagulantia dan VKA (bv. dabigatran, rivaroxaban of apixaban
OF parenterale anticoagulantia) genomen hebben;
b) ofwel anticoagulantia genomen hebben en op het moment van randomisatie een
INR van *2 hebben.
Proefpersonen in categorie a) beginnen de behandeling met minimaal 1 dosis elk
van enoxaparine en warfarine op de dag van de randomisatie, en zij blijven met
deze geneesmiddelen doorgaan tot een INR *2 is bereikt. Nadat de therapeutische
breedte (therapeutical range, TR) is bereikt, stoppen de proefpersonen met
enoxaparine en gaan ze door met warfarine tot het einde van de behandeling (dag
28 na de procedure).
Proefpersonen in categorie b) zullen geen enoxaparine nodig hebben en beginnen
de behandeling met alleen warfarine. Als de proefpersoon bij randomisatie een
INR >3 heeft, wordt de dosis warfarine in het onderzoek aangepast om een
therapeutische INR-waarde van 2,0-3,0 te bereiken en te behouden. Raadpleeg
deel 16.8 voor gedetailleerde instructies met betrekking tot behandeling met
warfarine in het onderzoek.
In beide categorieën zullen binnen de eerste paar dagen na aanvang van de
warfarine-behandeling INR-metingen plaatsvinden, met een frequentie van eens in
de 2 à 3 dagen, tot de waarde de TR bereikt. Daarna zullen de proefpersonen de
geplande onderzoeksbezoeken afleggen, en zullen ze mogelijk ook
ad-hoc-INR-controles ondergaan als de onderzoeker dat nodig acht.

Zowel TEE als cardioversie kunnen plaatsvinden op de dag van de randomisatie,
mits de proefpersoon ten minste 1 dosis enoxaparine heeft ontvangen of, voor
patiënten die op het moment van randomisatie geen enoxaparine nodig hebben, de
INR van de patiënt binnen de TR (2,0-3,0) ligt. Cardioversie moet in elk geval
binnen 3 dagen na de randomisatie worden uitgevoerd.
Als er door de TEE geen trombi in de atria worden ontdekt, zal er elektrische
cardioversie worden uitgevoerd, en blijven proefpersonen enoxaparine (indien
hiermee begonnen is bij randomisatie) en warfarine gebruiken tot hun INR de TR
bereikt. In beide categorieën is het belangrijk ernaar te streven om binnen 8
dagen na de randomisatie de TR van warfarine te bereiken en deze tijdens de
periode van de onderzoeksbehandeling te handhaven. . Als er na 14
behandelingsdagen nog enoxaparine wordt gegeven, wordt dit automatisch aan de
sponsor gemeld.
Edoxaban-groep:
Op de dag van de randomisatie beginnen de proefpersonen hun behandeling met
edoxaban, en ze gaan met deze behandeling door tot de dag van de
TEE/cardioversie (dag 0). Als de proefpersoon van een eerder anticoagulans
overgaat op edoxaban, wordt dit gedaan overeenkomstig het overgangsalgoritme
dat in bijlage 16.5.1 vermeld staat (d.w.z. ofwel stoppen met VKA en beginnen
met edoxaban wanneer de INR *2,5 is, of, voor nieuwe anticoagulantia [novel
anticoagulants, NOAC] zoals dabigatran, rivaroxaban of apixaban of parenterale
anticoagulantia (bv. heparines met een laag moleculair gewicht), beginnen met
edoxaban wanneer de volgende dosis van het NOAC genomen moet worden (NB: voor
ongefractioneerde heparine [unfractionated heparin, UFH] wordt 4 uur na de
laatste dosis UFH
begonnen met edoxaban). TEE en cardioversie kunnen op dezelfde dag
plaatsvinden, maar cardioversie moet binnen 3 dagen na de randomisatie worden
uitgevoerd.
De cardioversieprocedure zelf moet plaatsvinden tussen ongeveer 2 uur en 12 uur
na toediening van de dosis edoxaban op de dag van de procedure.
De volgende dosis edoxaban wordt ingenomen op de dag na de cardioversie en
vervolgens om de 24 uur. Als er geen trombi in de atria door de TEE worden
ontdekt, vindt de elektrische cardioversie plaats en gaat de proefpersoon door
met edoxaban tot dag 28 na de procedure.
Alle proefpersonen worden 30 dagen lang (tot dag 58) na beëindiging van de
behandeling met warfarine/edoxaban in beide groepen opgevolgd met het oog op
hun veiligheid. Als er tijdens de TEE-procedure wel trombi worden ontdekt, zal
de proefpersoon niet in aanmerking komen voor een hierop volgende cardioversie
en wordt de behandeling mogelijk gestopt (wel zal de proefpersoon blijven
deelnemen aan het onderzoek, inclusief de followupperiode).
De onderzoekers zullen aangemoedigd worden om door te gaan met de behandeling
met het geneesmiddel waarnaar de proefpersoon gerandomiseerd was, en om de TEE
op dag 28 te herhalen voor beoordeling van de progressie van de trombus.
Opmerking: herhaling van deze TEE is niet verplicht om in het onderzoek te
blijven.
Proefpersonen met een niet geslaagde cardioversie of terugval van hun AF kunnen
naar het oordeel van de onderzoeker opnieuw een cardioversie ondergaan; de duur
van de behandeling in het onderzoek zal echter berekend worden op basis van de
dag van de eerste cardioversie.
Deze proefpersonen zullen aangemoedigd worden om in het onderzoek te blijven en
de behandeling voort te zetten volgens het protocol. Alle proefpersonen met een
CHA2DS2-VASc (of CHADS2)-score *2 (zie bijlage 16.2 voor uitleg over de
berekening) en proefpersonen met een CHA2DS2-VASc score =1 (wanneer het gebruik
van orale anticoagulantia de voorkeur heeft boven aspirine) moeten aan het
einde van de onderzoeksbehandeling worden overgezet op een
standaardanticoagulans dat in overeenstemming is met de huidige Europese en
Amerikaanse richtlijnen voor anticoagulantiabehandeling van patiënten met AF22.
Stratum zonder TEE
Warfarine-groep:
Proefpersonen die bij deze groep ingedeeld zijn, zullen:
a) ofwel VKA vóór de randomisatie genomen hebben en een INR *2 hebben op de dag
van de randomisatie;
b) ofwel een sub-therapeutische INR (<2) hebben bij de randomisatie, een ander
anticoagulans dan VKA (bv. dabigatran, rivaroxaban of apixaban OF parenterale
anticoagulantia) genomen hebben, of helemaal geen anticoagulans genomen hebben.

De volgende algoritmen zullen gebruikt worden:
Proefpersonen in categorie a) hebben geen enoxaparine nodig en beginnen met 21
dagen warfarine als anticoagulans vanaf de dag van de randomisatie (dag -21).
Als de proefpersoon bij randomisatie een INR >3 heeft, wordt de dosis warfarine
in het onderzoek aangepast om een therapeutische INR-waarde van 2,0-3,0 te
bereiken en te behouden. Raadpleeg deel 16.8 voor gedetailleerde instructies
met betrekking tot behandeling met warfarine in het onderzoek.
De behandeling van de patiënt in deze periode voor de procedure wordt
uitgevoerd volgens de instructies in tabel 3-1 van het protocol, in deel 3.1.1.
Proefpersonen in categorie b) ontvangen enoxaparine en dagelijks warfarine tot
de INR *2.0 is. Op dat moment wordt gestopt met de toediening van enoxaparine
en wordt warfarine voortgezet gedurende een totaal van minstens 21 dagen.

In beide categorieën zullen binnen de eerste paar dagen na aanvang van de
warfarine-behandeling INR-metingen plaatsvinden, met een frequentie van eenmaal
per 2 à 3 dagen, tot de waarde de TR bereikt. Daarna zullen de proefpersonen de
geplande onderzoeksbezoeken afleggen, en zullen zij mogelijk ook
ad-hoc-INR-controles ondergaan als de onderzoeker dat noodzakelijk acht. Bij
alle proefpersonen vindt de cardioversie plaats op dag 0; dit is minimaal 21
dagen na aanvang van de behandeling met de onderzoeksmedicatie of binnen 3
dagen daarna. In tabel 3-1 vindt u richtlijnen voor de behandeling van
patiënten conform de INR-waarde vóór en op de dag van de cardioversie. Bij
proefpersonen waarvan de INR op de dag van randomisatie niet binnen de TR
(2,0-3,0) valt, is het belangrijk ernaar te streven om de TR van warfarine
binnen 8 dagen na de randomisatie te bereiken en de TR tijdens de periode van
de onderzoeksbehandeling te handhaven.
Als er na het bezoek van dag -7 nog enoxaparine wordt gegeven, wordt de sponsor
automatisch gewaarschuwd.
Edoxaban-groep:
Na de randomisatie in dit onderzoek krijgen proefpersonen edoxaban gedurende 21
dagen voorafgaand aan de cardioversie, gevolgd door de cardioversie op dag 0
(of binnen 3 dagen daarna) en nog eens 28 dagen edoxaban beginnend op de dag
van de cardioversie. Als de proefpersoon van een eerder anticoagulans overgaat
op edoxaban, wordt dit gedaan overeenkomstig het overgangsalgoritme dat in
bijlage 16.5.1 vermeld staat (d.w.z. voor VKA stoppen met het geneesmiddel en
beginnen met edoxaban wanneer de INR *2,5 is, voor een nieuw anticoagulans
[NOAC, zoals dabigatran, rivaroxaban, apixaban] beginnen met edoxaban wanneer
de volgende dosis van het NOAC genomen moet worden, of voor parenterale
anticoagulantia beginnen met edoxaban wanneer de volgende dosis van het
anticoagulans genomen moet worden met uitzondering van UFH waarbij de eerste
dosis edoxaban 4 uur na de laatste dosis UFH wordt gegeven). De telling van 21
dagen begint op de dag waarop de eerste dosis edoxaban wordt toegediend.

Beide groepen: Alle proefpersonen worden 30 dagen lang (tot dag 58) na
beëindiging van de behandeling met warfarine/edoxaban in beide groepen
opgevolgd met het oog op hun veiligheid.
Proefpersonen met een niet geslaagde cardioversie of terugval van hun AF kunnen
naar het oordeel van de onderzoeker opnieuw een cardioversie ondergaan; de duur
van de behandeling in het onderzoek zal echter berekend worden op basis van de
dag van de eerste cardioversie.
Deze proefpersonen zullen aangemoedigd worden om in het onderzoek te blijven en
de onderzoeksbehandeling voort te zetten volgens het protocol.
Alle proefpersonen met een CHA2DS2-VASc (of CHADS2)-score *2 (zie bijlage 16.2
voor uitleg over de berekening) en proefpersonen met een CHA2DS2-VASc score =1
(wanneer het gebruik van orale anticoagulantia de voorkeur heeft boven
aspirine) moeten aan het einde van de onderzoeksbehandeling worden overgezet op
een standaardanticoagulans dat in overeenstemming is met de huidige Europese en
Amerikaanse richtlijnen voor anticoagulantiabehandeling van patiënten met AF22,
26, 39.
Deze proefpersonen worden overgezet op de behandeling die door de onderzoeker
is gekozen en dit gebeurt strikt volgens de overgangsalgoritmen in bijlage
16.5.2. Proefpersonen met een spontane cardioversie in de periode vóór de
procedure (bevestigd door registratie van het sinusritme) zullen toch de 28
dagen behandeling vanaf de dag dat de spontane cardioversie geregistreerd werd,
en 30 dagen follow-up (58 dagen in totaal) moeten afronden.

o Warfarinetabletten eenmaal daags (met een dosis die gebaseerd is op uw internationaal genormaliseerde verhouding (international normalized ratio, INR) stolseltestresultaten. Sommige patiënten in deze groep kunnen ook enoxaparine ontvangen dat direct onder de huid (subcutaan) wordt geïnjecteerd. o Edoxaban eenmaal daags 60 mg

Edoxaban * het experimentele onderzoeksgeneesmiddel

De sponsor heeft recentelijk twee zeer omvangrijke, wereldwijde fase
3-onderzoeken uitgevoerd met maximaal 60 mg edoxaban. Vanaf september 2013
hebben meer dan 17.500 proefpersonen gedurende 12-24 maanden edoxaban
ontvangen.
Het grootste bekende risico van de inname van edoxaban is bloedingen.
Bloedingen, zoals waargenomen in klinische onderzoeken, kunnen overal
plaatsvinden en zijn meestal mild van aard. Er zijn echter ernstige bloedingen
en bloedingen in de hersenen, die resulteerden in een beroerte of overlijden,
gerapporteerd in zowel de edoxaban- als de warfarinegroepen.
Andere bijwerkingen die zijn geobserveerd bij edoxaban (op basis van de
afgeronde onderzoeken naar edoxaban) zijn bloedarmoede, huiduitslag en
toegenomen leverenzymen.
Edoxaban is een experimenteel geneesmiddel dat ook onbekende bijwerkingen kan
hebben.

Warfarine

De belangrijkste bijwerking van warfarine is bloedingen. Het risico op
bloedingen is klein en komt slechts bij ongeveer 1 of 2 op de 100 patiënten per
jaar voor. Andere bijwerkingen zijn zwart worden of afsterven (necrose) van de
huid en andere weefsels, allergische reacties, huiduitslag, diarree,
haaruitval, koorts, gele huid en ogen en leverproblemen, alhoewel deze
complicaties vrij zeldzaam zijn.
Warfarine kan ook interacties veroorzaken als het wordt ingenomen met andere
veelgebruikte geneesmiddelen. Mensen die warfarine gebruiken, moeten bepaalde
voedingsmiddelen, alcohol en voedingssupplementen vermijden.

Enoxaparine:

Enoxaparine is onderdeel van een geneesmiddelencategorie die *heparinen met een
laag moleculair gewicht* wordt genoemd. Het werkt door de vorming van stoffen
die stolsels veroorzaken tegen te houden. Enoxaparine wordt onder andere op de
markt gebracht onder de handelsnamen Lovenox, Xaparin en Clexane. Enoxaparine
is een anticoagulans die wordt gebruikt om trombose in diepliggende aderen en
longembolie te voorkomen en te behandelen, en die wordt toegediend via een
subcutane injectie. De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedingen, milde
reacties of irritatie, pijn, bloeduitstortingen en roodheid van de huid op de
plaats van injectie.

Zwangerschap:

Edoxaban is niet getest bij zwangere vrouwen. De gevolgen van dit geneesmiddel
voor een menselijke foetus (ontwikkelende baby in de baarmoeder) of een kind
dat borstvoeding krijgt, zijn niet bekend.




We hopen dat de resultaten van dit onderzoek de sponsor zullen helpen om te
bepalen welke behandelingen voor anticoagulatie voor patiënten met
atriumfibrilleren die een cardioversie ondergaan veilig en effectief zijn.