Effecten van galactooligosaccharide (GOS) op glucosebalans en factoren van overgewicht in obese volwassenen met een verstoorde glucosehuishouding

De darm microbiota spelen een belangrijke rol in metabole ziekten. Een van de
grootste rollen van de darm microbiota is het fermenteren van onverteerd
voedsel, zoals onverteerde koolhydraten, in korte keten vetzuren. De meest
voorkomende korte keten vetzuren zijn acetaat, propionaat en butyraat. Zowel
uit dierproeven als uit humane studies is bekend dat korte keten vetzuren
positieve effecten hebben op lichaamsgewicht en insulinesensitiviteit.
Onderliggende mechanismen hoe korte keten vetzuren het metabolisme kunnen
beinvloeden zijn echter nog niet bekend.
In deze studie supplementeren we de proefpersonen met het vezel
galactoolichsaccharide (GOS), geproduceerd uit lactose. Deze vezels zullen in
het colon worden gefermenteerd tot korte keten vetzuren (SCFAs), voornamelijk
acetaat, butyraat en propionaat. Data van het TIM-2 model (TNO, Delft,
Nederland) laat zien dat fermentatie van GOS resulteert in een verschuiving in
SCFA ratio*s in het colon (normaal 60% acetaat, 20% butyraat en 20%
propionaat), naar een verhoging van acetaat (ca 75%). Er is echter maar weinig
bekend over metabole effecten van een humane lange-termijns interventie met
GOS. Een studie door Vulevic et al (2013) beschrijft een 12-weekse
supplementatie van een GOS-mix in 45 overgewichtige mensen en vond een
verandere fecale microbiota, veranderde inflammatoire markers, insuline,
cholesterol en triglyceride waarden in plasma.Hiernaast heeft dezelfde groep
deze GOS-mix in gezonde oudere proefpersonen getest en vindt hierbij een
positief effect op microbiotasamenstelling en immuunrespons. Echter,
mechanismen om deze verbetering in metabole status te verklaren zijn nog niet
bekend. Onze hypothese is dat het GOS in het colon wordt gefermenteerd tot
SCFAs, voornamelijk acetaat, welke positieve effecten heeft op humaan
metabolisme. In een van onze eerdere studies (METC 11-3-079) hebben we
aangetoond dat acute toedieningen van acetaat in het colon een positief effect
hebben op humaan substraat en energie metabolisme. We hebben gevonden dat
coloninfusies met acetaat leiden tot een verhoging in vetoxidatie, een
verhoging in plasma waarden van het verzadigingshormoon PYY en een verlaging
van de inflammatoire marker TNF- * binnen twee uur na toediening in
overgewichtige mannen. Hiernaast hebben we in een van onze andere studies (METC
13-3-022) rectaal drie verschillende SCFA combinaties toegediend in
overgewichtige mannen. In de laatste studie bevestigden we de effecten van SCFA
op vetoxidatie en metabole markers in plasma.
Om deze reden hypothetiseren wij dat een lange termijns manipulatie van de SCFA
ratio in het colon, wat kan bereikt worden door orale supplementatie met GOS,
positieve effecten heeft op humaan metabolisme. Deze hypothese wordt
ondersteund door een studie die bevestigt dat acetaat supplementatie in muizen
bescherming biedt tegen dieet-gerelateerde obesitas. Hiernaast hebben in vitro
studies aangetoond dat acetaat lipolyse in vetweefsel verandert, zorgt voor een
verlaging van pro-inflammatoire makers en adipogenese stimuleert.
Op dit moment is onze kennis over de effecten van SCFA en GOS op humaan
metabolisme echter nog beperkt. Het is belangrijk om de specifieke fysiologie
van humaan SCFA metabolisme en de interactie met de microbiota te ontrafelen.
Om deze reden zullen we de effecten van een 12-weekse supplementatie met GOS op
perifere inulinesensitiviteit en lichaamsgewicht in obese mannen en vrouwen met
een verstoorde glucose huishouding onderzoeken.
Deze studie is een belangrijk onderdeel van een TIFN project (Gastrointestinal
Health, GH003, WP1.2), welke belangrijk inzicht wil verschaffen in korte keten
vetzuur metabolisme en de relatie met preventie en behandeling van obesitas en
diabetes mellitus type 2.

Gebaseerd op onze hypothese dat oral toegediende GOS gefermenteerd zal worden
in een SCFA patron hoog in acetaat en dat dit zal leiden tot positieve effecten
op human substraat en energiemetabolisme, is ons primaire doel: De effecten van
een 12-weekse supplementatie met GOS op nsulinesensitiviteit en lichaamsgewicht
onderzoeken in obese volwassenen met een verstoorde glucosehuishouding.

Placebo controlleerde, dubbel-blind, gerandomiseerd parallel design.

De proefpersonen worden onderverdeeld in twee interventiegroepen: 1. 1. GOS: Domo® Vivinal® galacto-oligosaccharide rich whey product 5g 3x per dag(269.6kjoule/day) 2. Placebo: Maltodextrin 5.65g 3xper dag (269.6kjoule/day), isocalorisch De interventieperiode is 12 weken (minimaal 84 dagen, maximaal 89 dagen). De producten worden geconsumeerd in een laag-vet melkproduct bij het ontbijt, lunch en avondeten. Het type interventie wordt geblindeerd voor zowel de proefpersonen als de onderzoekers.

Alle proefpersonen worden gescreend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
en ontvangen hierdoor informatie over hun gezondheid. Voor de toekomst kan het
onderzoek wel nuttige gegevens opleveren. Het algemene belang van deze studie
is dat er nog nooit humane interventiestudies zijn gedaan met GOS kijkend naar
insulinesensitiviteit en lichaamssamenstelling.
Proefpersonen kunnen de tijd die ze in het onderzoek investeren als een
belasting ervaren. De proefpersonen komen in de studie ongeveer 16 uur naar de
universiteit, verdeeld over drie testdagen, met voorafgaand een
screeningsbezoek. Hiernaast moeten ze 12 weken lang het te onderzoeken product
innemen.
Gedurende alle bezoeken zal bloed worden afgenomen via een infuus. Bloedafnames
kunnen een lokaal hematoom veroorzaken. Enkele deelnemers rapporteren pijn van
een bloedafname. Bij bezoek 2 zal er 15mL bloed worden afgenomen, bij bezoek 1
en 3 140mL per testdag. In totaal wordt er 315mL (screening 20ml) in de gehele
testperiode afgenomen. De deelnemers moeten een strikt dieet volgen en mogen
niet teveel sporten voorafgaand aan de testdagen. Ook kan het opvangen van
faeces als vervelend worden ervaren door de proefpersonen, omdat ze dit zelf
moeten doen en verwerken.
Net als een infuus, kan het afnemen van een vetbiopt ook een lokaal hematoom
veroorzaken. Sommige deelnemers rapporteren pijn die wordt omschreven als
spierpijn na afname van het spierbiopt. Vaak voelt de spier een aantal dagen
stijf na het spierbiopt. Om het risico op een hematoom te verminderen, wordt de
plaats van biopsie 5 minuten lang afgedrukt. De plaats van incisie zal een
klein litteken vertonen (3mm na een vetbiopt en 8mm na een spierbiopt). Om een
goede wondgenezing te bevorderen, wordt de incisie dichtgemaakt met steriele
steristrips en een waterdichte pleister. De plaats van het spierbiopt wordt
hierna ook nog dichtgedrukt door middel van een drukverband.
Tijdens de hyperinsulinemische-euglycemische clamp is er een klein risico op
hypo-of hyperglykemie. Uit onze eigen brede ervaring is bekend dat deze
condities niet vaak voorkomen en direct verholpen kunnen worden. Er zal altijd
een medische arts beschikbaar zijn tijdens de clamp.
Over de andere procedures (orale glucose tolerantietest en indirecte
calorimetrie) zijn er geen bekende risico*s en deze metingen worden vaak
gebruikt in humaan onderzoek. Er zijn *standard operating procedures* aanwezig
voor elke meting.
Het prebioticum GOS is al eerder gebruikt in metabole studies in overgewichtige
proefpersonen en in oudere proefpersonen. In beide groepen zijn geen
bijwerkingen gemeld. Bij de fermentatie van GOS wordt er naast SCFAs ook H2 en
CO2 geproduceerd. Het is dus mogelijk dat proefpersonen klachten krijgen van
een opgeblazen gevoel en flatulentie. De meeste studies met GOS gebruiken een
aanbevolen dosis van 8 * 20 gram per dag.