Farmacokinetiek van ropivacaïne, gebruikt voor lokale verdoving van de knie bij totale knievervangende operaties

Knie artrose is een groeiend probleem door vergrijzing van de populatie. Een
totale knievervangende operatie kan verlichting van pijn en verbetering van
kwaliteit van leven geven bij ernstige knie artrose. Er is een fast track
protocol voor totale knievervangende operaties ontwikkeld voor vlot en optimaal
herstel. Een fast track protocol voor totale knievervangende operaties
resulteert in een vlotter functioneel herstel, verminderde morbiditeit, kortere
revalidatieperiode, hogere patiënttevredenheid en verminderde ziekenhuiskosten.
Het vinden van de optimale pijnstilling voor het fast track protocol is een
uitdaging: voor mobilisatie en fysiotherapie is het belangrijk dat de patiënt
pijnvrij is, terwijl de bijwerkingen van pijnmedicatie, zoals sufheid (bij
opiaten) en krachtsvermindering (femoraalblok) het fast track protocol
verstoren. Een manier van pijnstilling om vlotte mobilisatie na heup- en
knievervangende operaties is ontwikkeld die heet *local infiltration analgesia*
of kortweg LIA.
Bij het geven van een LIA injecteert de operateur het lokaal anestheticum
ropivacaïne in het zachte weefsel van de knie. De ropivacaïne wordt vanuit de
knie langzaam in de bloedbaan geabsorbeerd. Om de absorptie te vertragen en de
piekconcentratie ropivacaïne in het bloed te verlagen wordt epinephrine
toegevoegd aan de ropivacaïne waardoor lokale vasoconstrictie optreedt.
Een potentieel risico van de LIA is de relatief hoge dosering van het lokaal
anestheticum dat gebruikt wordt, waardoor het risico op systemische toxiciteit
toeneemt. Voor LIA wordt meestal een dosis van 40-0 mg gebruikt, een dosis die
bij de meeste mensen de aanbevolen dosering van 3-4 mg/kg overschrijdt.
Desondanks is in de afgelopen jaren de LIA-techniek al duizenden malen
toegepast met een hoge dosis ropivacaïne, en slechts één casus van systemische
toxiciteit na LIA is beschreven.
Zo*n 95% van de ropivacaïne is in de bloedbaan gebonden aan een eiwit dat *1-
glycoproteine heet, de overige 5% is aanwezig in de ongebonden ongeïoniseerde
vorm. Het is de ongebonden vorm die actief is en de farmacologische effecten
veroorzaakt door zich te binden aan receptoren. Wanneer de serumconcentratie
van de ongebonden vorm een bepaalde grens overschrijdt, de *toxic treshold* in
het centraal zenuwstelsel of het hart, dan ontstaan symptomen van systemische
toxiciteit. Typische symptomen van systemische toxiciteit zijn tintelen van de
lippen, tinnitus en veranderde visuele waarneming. Ernstiger toxische symptomen
van het centraal zenuwstelsel zijn convulsies, coma en ademstilstand.
Systemische toxiciteit bij ropivacaïne kan voorkomen zonder cardiale symptomen.
Wanneer cardiale symptomen wel voorkomen variëren deze van ritmestoornissen tot
circulatiestilstand als gevolg van een hartstilstand.
Hoewel ropivacaïne een veelgebruikt middel is, is er nog weinig bekend van de
farmacokinetiek wanneer het wordt toegepast bij LIA van de knie. Duidelijkheid
over de farmacokinetische parameters geeft inzicht in het moment (Tmax) en de
duur(T*) van hoge serumconcentraties en de hoeveelheid ropivacaïne (Cmax) in
het serum ten tijde van de piekconcentratie. Wanneer de Tmax bekend is (wanneer
de piek in serumconcentratie optreedt), is ook bekend op welk moment de patiënt
een risico loopt op systemische toxiciteit en dus gemonitord dient te worden op
eventuele symptomen. Inzicht in de Cmax geeft duidelijkheid over de grootte van
het verschil met toxische concentraties. Knudsen et al. injecteerden
ropivacaïne intraveneus bij gezonde vrijwilligers en vonden dat symptomen van
systemische toxiciteit optraden bij arteriële plasmaconcentraties van 4.3 mg/L
totaal ropivacaïne en 0.56 mg/L ongebonden ropivacaïne. Het is onduidelijk of
deze *toxic treshold* ook van toepassing is als de ropivacaïne in weefsel wordt
geïnfiltreerd in plaats van intraveneus toegediend. Bij LIA nemen de
serumconcentraties ropivacaïne vaal langzamer toe, door de langzame absorptie
van het middel vanuit het weefsel in de circulatie. Omdat Knudsen et al. de
enigen zijn die onderzoek hebben gedaan naar de toxic treshold van ropivacaïne
is het algemeen geaccepteerd dat serumconcentraties altijd lager moeten zijn
dan de door hen gevonden concentraties van 4.3 mg/L totaal ropivacaïne en 0.56
mg/L ongebonden ropivacaïne.

Het primaire doel van deze studie is het beschrijven van een farmacokinetisch
profiel van de serumconcentratie ongebonden en totaal ropivacaine na lokale
infiltratie analgesie van de knie. Wanneer er meer kennis is van de Cmax en de
Tmax kunnen er beter aanbevelingen worden gedaan over de dosering ropivacaine
en over de duur van postoperative monitoring op symptomen van systemische
toxiciteit.

Cohortstudie waarbij patiënten een primaire totale knieprothese krijgen met
standaard anesthesietechniek (spinaal en LIA met of zonder sedatie).
Postoperatief worden zij gedurende 24 uur gevolgd en worden frequente veneuze
bloedsamples afgenomen.

Patiënten krijgen de standaardbehandeling die met hen is afgesproken.
Bloedafnames worden gedaan uit een extra infuus, dat wordt geplaatst in de
contralaterale zijde van de kant waar het infuus voor de behandeling zich
bevindt. Indien het infuus sneuvelt zal een nieuwe geplaatst worden of de
resterende bloedafname(s) kan gedaan worden via venapunctie, in overleg met de
patient.
Er wordt 9 keer 3-5 mL bloed afgenomen. Dit is in totaal 45 mL bloed. In
vergelijking: een volwassen lichaam bevat gemiddeld 5 L bloed en bij een
bloeddonatie wordt 500 mL bloed afgenomen. Van deze veel kleinere hoeveelheid
bloedafname zal de patiënt geen nadeel ondervinden. De verdeling van de
meetmomenten (geen afname tussen t=6 uur en t=24 uur), zorgt ervoor dat er geen
afnames zijn gedurende de nacht waardoor de patiënt *s nachts niet gestoord
hoeft te worden.
Deelname aan dit onderzoek betekent voor de patiënt een klein extra risico op
een hematoom en een zeer klein risico op infectie op de punctieplaats.