Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd, dosis escalatie, fase II onderzoek, naar de veiligheid, verdraagzaamheid en farmacodynamiek van twee dosissen van een histondeacetylaseremmer (FRM-0334) bij patiënten met prodromale tot matige frontotemporale dementie met granulin mutaties.

De mogelijke klinische indicatie voor FRM-0334 is de behandeling van een
deelgroep van georven frontotemporale dementie (FTD) die het gevolg is van
mutaties in het gen voor granuline (GRN) (FTD-GRN). FTD-GRN maakt deel uit van
het heterogene syndroom van degeneratie van de frontotemporale kwab (FTLD). De
diverse ziekte-entiteiten van het FTLD-syndroom kennen een vroeg begin (<65
jaar) en maken voor 5 tot 10% uit van alle gevallen van dementie en 10 tot 20%
van vroeg beginnende dementie (Eriksen en Mackenzie, 2008).

In het algemeen wordt FTD gekenmerkt door veranderingen in de persoonlijkheid,
de cognitie (bv. taalstoornis en uitvoerende disfunctie) en het gedrag (bv.
verlies van remming, apathie en compulsiviteit) (Van Swieten en Heutink, 2008).
Algemene FTLD-syndromen zijn: gedragsvariante FTD, semantische dementie,
progressieve apraxie van de spraak, agrammatische afasie, progressief
supranucleair paralysesyndroom, corticobasaal syndroom, amyotrofe laterale
sclerose met dementie, FTD met motorische neuronziekte, naast andere minder
algemene syndromen. Met name het klinische fenotype van FTD-GRN is zeer
variabel. Het klinische fenotype is doorgaans een combinatie van
gedragsafwijkingen en taalstoornissen, die meestal een vorm van primaire
progressieve afasie is. Licht Parkinsonisme is algemeen, maar met name
motorische neuronziekte is zeldzaam. Duidelijke variaties in het ziekteverloop
en de klinische kenmerken zijn algemeen, niet alleen tussen families met
verschillende mutaties, maar ook binnen afzonderlijke families. Door deze mate
van klinische variabiliteit is het moeilijk om te voorspellen welke gevallen
van familiare FTD een GRN-mutatie lijken te hebben (Mackenzie, 2007).
Ongeveer 10 tot 50% van de FTD-gevallen wordt op een autosomaal dominante wijze
geërfd, waarbij mutaties in diverse genen de pathogenese veroorzaken (Eriksen
en Mackenzie, 2008; Gass et al., 2012). Hierbij gaat het om mutaties in de
genen die coderen voor microtubule-geassocieerd proteïne tau, progranuline
(PGRN), valosine-bevattend proteïne, geladen multivesiculair lichaamsproteïne
2B, transactief respons-deoxyribonucleïnezuur-(DNA-)bindend proteïne 43
(TDP-43), en gefuseerd in sarcoom, en meest recent in de herhaal-expansie van
het gen *open leesraam 72 van chromosoom 9* (C9Orf72) (Dobson-Stone et al.,
2012).
Neuropathologisch kan het FTLD-syndroom onderverdeeld worden in 2 hoofdgroepen
die een duidelijke correlatie met hun genetische achtergrond hebben, waaronder
de met tau-positieve inclusies en die met ubiquitine- en TDP-43-positieve
inclusies. Onlangs is gebleken dat mutaties in GRN op chromosoom 17q21 een
FTLD-variant met ubiquitine- en TDP-43-positieve inclusies veroorzaken (Cruts
et al., 2006; Baker et al., 2006; Gass et al., 2012). Er zijn tot nu toe
zeventig pathogene GRN-mutaties in meer dan 230 families beschreven voor
FTD-GRN. Deze mutaties zijn onder meer frameshift-, splice-site- en
nonsense-mutaties die naar verwachting een voortijdig stopcodon opleveren. Deze
mutaties leiden tot haplo-insufficiëntie en een afname van meer dan 50% in de
expressie van PGRN in plasma (Ghidoni et al., 2012). Er zijn op het moment geen
geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van GRN-haplo-insufficiëntie en
de daaruit voortkomende neurodegeneratie en dementie van FTD-GRN.
In de volwassen hersenen zijn het messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) voor GRN en
de PGRN-immunoreactiviteit gelokaliseerd in bepaalde neuronpopulaties (bv.
piramidecellen van de cortex en hippocampus, en purkinjecellen) en in microglia
(Eriksen en Mackenzie, 2008). Bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve
ziekten lijken microglia het meeste PGRN aan te maken en uit te scheiden. Dit
wordt door neuronen uit de extracellulaire ruimte opgenomen (Sun en Eriksen,
2011). Bij FTD-GRN kunnen GRN-haplo-insufficiëntie en afgenomen PGRN-niveaus
leiden tot een overmatige neuro-inflammatoire respons en/of verlies van
neurotrofe activiteiten, wat leidt tot neurodegeneratie.
Een voorgestelde benadering voor de behandeling van FTD-GRN veroorzaakt door
GRN-haplo-insufficiëntie is het verhogen van de PGRN-niveaus. De
histondeacetylase-(HDAC-)remmer (HDACi) suberoylanilidehydroxamzuur (SAHA)
verhoogde de transcriptie van GRN-mRNA en de PGRN-niveaus (Cenik et al., 2011).
Hoewel SAHA de PGRN-niveaus verhoogde, dringt het maar in beperkte mate door in
het centraal zenuwstelsel (CZS).
In de celkern is DNA strak gewikkeld rond eiwitten die histonen worden genoemd.
Deze DNA/histon-associatie heet chromatine (De Ruijter et al., 2003). De
transcriptie van genen hangt af van hoe strak histonen en DNA geassocieerd
zijn; een lossere associatie bevordert de transcriptie van genen. Acetylering
van histonen leidt tot een lossere associatie van histonen met DNA en daarmee
tot een verhoogde transcriptie van genen. De aanbrenging van een acetylgroep op
histonen wordt gekatalyseerd door een familie van enzymen genaamd
histonacetyltransferases (HAT*s). De verwijdering van acetylgroepen op
histonen, waardoor de transcriptie van genen afneemt, wordt gekatalyseerd door
een familie van enzymen die HDACi*s worden genoemd. De remming van HDACi*s zal
dus leiden tot het behoud van acetylgroepen op histonen, waardoor een losse
associatie tussen histonen en DNA in stand blijft en de transcriptie van genen
toeneemt. Hoewel de deacetylering van histonen de best begrepen functie van
HDACi*s is, kunnen andere eiwitten in de cel ook worden gedeacetyleerd (Spange
et al., 2009).
Daarnaast zijn er verschillende aanwijzingen dat HDACi*s bruikbaar kunnen zijn
voor de behandeling van geheugenverlies bij patiënten met dementie (Tully et
al., 2003; Sweatt, 2007; Abel en Zukin, 2008; Fischer et al., 2010). In een
transgeen muismodel dat aanzienlijke atrofie vertoont in de hersengebieden die
betrokken zijn bij cognitie en geheugen, zoals de hippocampus en de
hersenschors, herstelden HDACi*s de geheugenfunctie, zoals getest aan de hand
van associatief leren en ruimtelijk geheugen (Fischer et al, 2007). Deze
resultaten wijzen erop dat HDACi*s mogelijk gebruikt kunnen worden voor de
behandeling van cognitieve stoornissen als gevolg van neurodegeneratie (Sweatt,
2007).
Samenvattend wijzen de effecten van SAHA op GRN-mRNA en PGRN-niveaus erop dat
een in de hersenen doordringende HDACi bruikbaar kan zijn bij de behandeling
van FTD-GRN. FRM-0334 is een in de hersenen doordringende HDACi en heeft het
aantoonbare vermogen om het GRN-mRNA en de PGRN-niveaus te verhogen in een
verscheidenheid aan in-vitro- en in-vivo-modellen die betrekking hebben op
FTD-GRN als gevolg van GRN-haplo-insufficiëntie en om de cognitie in
diermodellen te versterken. Het aanpakken van de GRN-haplo-insufficiëntie
geassocieerd met GRN-mutaties door het verhogen van de PGRN-expressie kan een
mogelijke behandelwijze bieden voor deze patiënten.

Primaire doelstellingen
• Evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van 2 vaste doses FRM-0334
(300 en 500 mg dagelijks in 2 opeenvolgende perioden) gedurende 28 dagen bij
deelnemers met prodromale tot matige FTD-GRN
• Beoordelen van de FD (*PD*) effecten van FRM-0334 op de verandering van PGRN
in de plasma-concentraties, na 28 dagen ten opzichte van de baseline

Secundaire doelstellingen
• Beoordelen van de FD effecten van FRM-0334 op de verandering van PGRN in de
CSF-concentraties na 28 dagen ten opzichte van de baseline
• Karakteriseren van de concentraties van FRM-0334 en zijn metabolieten in
plasma en lCSF na eenmaal daagse dosering na 28 dagen
• Karakteriseren van de intra- en interindividuele variabiliteit van PGRN van
concentraties in plasma en liquor

Verkennende doelstellingen
• Beoordelen van de effecten van FRM-0334 na 28 dagen op de verandering ten
opzichte van de baseline in de functie, gebruikmakend van de *Frontotemporal
Dementia Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (FTD-CDR-SB)* schaal en de
*Alzheimer*s Disease Cooperative Study - Clinical Global Impression of Change
(ADCS-CGIC)* schaal en de dagelijkse activiteiten, gebruikmakend van de
*Frontotemporal Dementia Rating Scale (FRS)* bij deelnemers die een
hulpverlener nodig hebben

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a-onderzoek
met dosisescalatie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagzaamheid, FD
(farmacodynamiek) en FK (farmacokinetiek) van FRM-0334 gedurende 28 dagen bij
deelnemers met prodromale tot matige FTD-GRN. Voor dit onderzoek vereist de
toestand *prodromaal* geen klinisch zichtbare of meetbare symptomen, maar
alleen de aanwezigheid van de genetische mutatie FTD-GRN. De deelnemers krijgen
FRM-0334 of placebo gedurende 2 opeenvolgende perioden (groep 1: 300 mg of
placebo; groep 2: 500 mg of placebo [identiek aantal deelnemers per periode]).
Nadat alle deelnemers in groep 1 (300 mg [n=12] of placebo [n=3])
gerandomiseerd zijn en de dubbelblinde behandeling voltooid (of stopgezet)
hebben, zullen de veiligheids-, verdraagzaamheids- en eventueel beschikbare FK
gegevens op geblindeerde wijze beoordeeld worden. Randomisatie van deelnemers
naar groep 2 (500 mg [n=12] of placebo [n=3]) begint pas nadat de 28-daagse,
dubbelblinde veiligheids-, verdraagzaamheids- en beschikbare FK gegevens voor
groep 1 (300 mg of placebo) door de medisch monitor en de sponsor aanvaardbaar
zijn bevonden. Geblindeerde veiligheids-, verdraagzaamheids- en FK gegevens
voor de 500 mg-cohort zullen op doorlopende basis worden beoordeeld. De
recrutering zal competitief zijn. De recrutering zal na randomisatie van 30
deelnemers worden beëindigd

Eenmaal daagse orale dosering van 300 of 500 mg FRM-0334, als een witte, ondoorzichtige, harde gelatinecapsule van maat nr. 1 gedurende 28 dagen, geleverd als een 100 mg-capsule die wat betreft formaat en kleur overeenkomt met de placebo capsule. Als referentiestandaard zal een eenmaal daagse dosering van placebo gedurende 28 dagen worden geleverd als een capsule die uiterlijk identiek is aan de capsule met 100 mg FRM-0334

Met FRM-0334 geassocieerde risico*s
Er is een risico van bijwerkingen (ongewenste effecten of gezondheidsproblemen)
bij het innemen van FRM-0334. Enkele van deze risico*s kunnen ernstig of zelfs
levensbedreigend zijn. Als u FRM-0334 inneemt en last hebt van langdurige of
ernstige bijwerkingen, kan dit van invloed zijn op de dekking van uw
ziektekostenverzekering.
Enkele van de effecten zijn hoofdpijn, spierpijn, diarree en winderigheid. Twee
deelnemers die in een eerder onderzoek naar FRM-0334 werden behandeld,
vertoonden een lichte verhoging in leverfunctietesten waarvoor extra toezicht,
maar geen medische behandeling nodig was. Er was geen leverschade.
Er is een risico van bijwerkingen (ongewenste effecten of gezondheidsproblemen)
bij het innemen van FRM-0334.
Er is 1 onderzoek met FRM-0334 gedaan; 87 mensen hebben ten minste één dosis
FRM-0334 ingenomen. De vaakst voorkomende bijwerkingen van FRM-0334 tijdens dit
onderzoek waren hoofdpijn, spierpijn, diarree en winderigheid. Twee deelnemers
in het onderzoek vertoonden verhogingen in bepaalde bloedwaarden die aangeven
hoe de lever werkt. Deze veranderingen waren licht en er was extra toezicht,
maar geen behandeling nodig en er was geen leverschade.